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Antiretroviral dynamics determines HIV evolution and predicts therapy outcome

ダイナミックな抗レトロウイルス薬がＨＩＶの進展を測定し、治療の成果を予測する

Despite the high inhibition of viral replication achieved by current anti-HIV drugs, many patients fail treatment, often with emergence of drug-resistant virus. Clinical observations show that the relationship between adherence and likelihood of resistance differs dramatically among drug classes. We developed a mathematical model that explains these observations and predicts treatment outcomes. Our model incorporates drug properties, fitness differences between susceptible and resistant strains, mutations and adherence. We show that antiviral activity falls quickly for drugs with sharp dose-response curves and short half-lives, such as boosted protease inhibitors, limiting the time during which resistance can be selected for. We find that poor adherence to such drugs causes treatment failure via growth of susceptible virus, explaining puzzling clinical observations. Furthermore, our model predicts that certain single-pill combination therapies can prevent resistance regardless of patient adherence. Our approach represents a first step for simulating clinical trials of untested anti-HIV regimens and may help in the selection of new drug regimens for investigation.

最近の抗ＨＩＶ薬によってウイルスの増殖をかなり抑えることができるようになったが、多くの患者は治療の効果がなく、薬剤耐性ウイルスの出現を伴うことが多い。臨床的観察によると、耐性の定着と可能性の間の関係は薬物クラスによって大きく異なることが分かっている。私たちはこれらの観察を説明する数式モデルを開発、治療の結果を予測できるようになった。この数式は薬物特性、感染しやすい菌と耐性菌の間の適応度の違い、変異と定着を組み合わせた。抗ウイルス活性は、強化プロテアーゼ阻害剤のような急激な用量反応曲線を持ち活性半減期の短い薬剤では急速に低下し、耐性が選択される時間を制限するということがわかった。そのような薬剤の定着不足が感染しやすいウイルスの増殖によって治療の失敗を引き起こすということが臨床的観察の難しさを説明できる。さらに、この数式モデルによって、１錠に複数の薬剤を組み込んだ治療法で、患者の薬剤の定着に関わらず耐性を予防できる。このアプローチは未実験の抗HIV投薬療法の臨床実験をシミュレーションする第一歩であり、検査のための新薬治療法の選択の手助けになる。