Андрей Юрьевич Ржецкий, выпускник НГУ и профессор генетической медицины Чикагского университета (США), прочитал в нашем университете доклад на тему «Аутизм: вычислительный анализ на основе больших массивов данных».

”  - Как предсказать, что может случиться с человеком в будущем, руководствуясь знаниями о его геноме, внешних признаках и данных о среде? Как предсказать, чем он может заболеть? И, если у него есть предрасположенность к данной болезни, как его от неё уберечь? – именно этими вопросами задавался Андрей Юрьевич.

Диагноз «детский аутизм» обычно ставится ребёнку в возрасте от года до трёх лет (в редких случаях – уже во взрослом состоянии). Помимо набора особенностей поведения ребёнка (предпочтения жёстко установленной последовательности действий в повседневной жизни, неумение представить себе, что думают и чувствуют другие люди), аутизм характеризуют проблемы социального контакта (вплоть до его отсутствия), в более сложных случаях – отсутствие речи.

”  Кроме того, Андрей Юрьевич упомянул и так называемые загадочные свойства физиологии многих аутистов. Некоторые аутисты, например, с задержкой чувствуют боль.

- Одна взрослая высокофункциональная женщина-аутист рассказала мне, что после перелома руки (или другой травмы) она начинала чувствовать боль с задержкой в 15 минут, – отмечает профессор.

 - У людей с диагнозом «аутизм», безусловно, есть проблемы в обществе, во взаимодействиях с другими людьми, наблюдаются проблемы и с адаптацией. Понятие нормы и болезни в обществе очень условно и изменчиво. Если, допустим, на каком-то воображаемом острове у всех жителей будет аутизм, он на этом острове будет нормой. В Америке аутисты с высокой функциональностью ощущают себя практически как национальность или особую этническую группу, поэтому для них аутизм – норма, а не болезнь. Но в понимании общества в целом это всё-таки болезнь, – утверждает Андрей Ржецкий.

”  Врач Ганс Аспергер, впервые описавший синдром Аспергера, называл аутистов «маленькими профессорами». Он наделял их отсутствием эмпатии, невозможностью сформировать дружбу, способностью лишь к односторонним разговорам. Более того, он даже утверждал, что для успехов в науке или искусстве немножко аутизма просто необходимо.

– В Америке есть масса разных слоёв, клик, сообществ, которые имеют несовместимые представления о том, что такое аутизм, каковы тенденции изменения его частоты в популяции и что надо делать для понимания его истоков. Если спросить ведущих врачей, психиатров, генетиков, увеличивается ли частота аутизма или нет, может дойти до рукопашной. Кто-то утверждает, что увеличения не происходит. Есть люди, которые делают глубокий анализ данных и доказывают, что действительно есть реальное увеличение частоты. Мы рассматривали 3144 графства (примерно треть всех жителей США, около 100 миллионов человек), и по аутизму наблюдается чёткое увеличение. По умственной отсталости тот же самый эффект, но более слабый. Исследование в Южной Корее, где попытались проверить практически всех детей, показало, что частота этого заболевания выше, чем в США и гораздо выше, чем ожидалось, - поделился  информацией Андрей Ржецкий.

Генетика + влияние окружающей среды

– Почему к генетике в вопросе аутизма вдруг неожиданно «подкралась» среда?

– Можно посмотреть статистику с ожирением в Америке. Данные – из Центра контроля заболеваний США. Даны проценты популяции с ожирением в каждом из штатов: в 1985 году максимум по штату – 10-14 %; в 1997 году появилась категория «больше 20 %», в 2004 году – «больше 25 %», в 2005 году – «больше 30 %».

Это очень быстрый рост. И я не верю, что это можно объяснить генетическими изменениями: это слишком быстро происходит. Я также не верю, что наличие ресторанов McDonald’s и источников другой нездоровой пищи, поглощаемой людьми, – единственная проблема. Быстрое увеличение частоты массы заболеваний совместимо с загрязнением окружающей среды.

” -  Авиакатастрофы можно рассматривать как хорошо изученные модели болезни, потому что там могут дать вклад и «генетика» (проблемы с конструкцией), и среда (человеческие ошибки и стечение обстоятельств в полёте) . 

- Есть конкретный случай – дело было в штате Северная Каролина, 8 января 2003 года. Маленький самолёт, выполняющий местный рейс, взлетел, замер в воздухе с высоко поднятым носом и через 37 секунд упал на землю; все люди на борту погибли. Группа экспертов стала изучать то, что произошло.

«Генетика». Выяснилось, что одна из проблем была с тросами, которые соединены с рулём высоты самолёта (elevator control cables). Во время настройки самолёта механик перетянул их, и в результате диапазон движений руля высоты был уменьшен. До этого случая самолёт сделал около дюжины успешных рейсов, и никаких проблем не было. Генетика сама по себе не оказалась летальной.

«Среда» . Выяснилось, что вес людей на борту вычисляли, используя среднее для пассажира значение двадцатилетней давности. Конечно, за столько лет это значение изменилось, и средний вес пассажира возрос на 9 килограммов за 20 лет. В результате самолёт был очень сильно перегружен. Сочетание неисправного руля высоты (пилот не смог вырулить) и неравномерного распределения грузов привело к крушению.

Скорее всего, в сложных заболеваниях, таких как шизофрения, диабет и аутизм, также значительную роль играют удары среды. Для шизофрении курение марихуаны, служба в армии, сильные стрессы – известные триггеры. В случае аутизма мы эти триггеры не знаем, но есть масса «подозреваемых».

– Например?

”  – Я провёл довольно много времени, собирая интервью родителей детей-аутистов. Есть несколько повторяющихся мотивов, например, когда ребёнок рождается без признаков аутизма, а потом что-то случается (в разных историях это разное). Например, из триггеров, касающихся ребёнка, это могут быть инфекционная болезнь, отравление.

- Масса «подозреваемых» триггеров влияет на мать во время беременности: пестициды, свинец, аналоги гормонов (например, эстрогена), лекарства и пластификаторы (вещества, входящие в состав пластмассы, которые попадают в воду и почву).

Потенциальных экологических факторов – миллионы, миллиарды и триллионы. На днях вышла статья учёных из Университета Калифорнии (Сан-Диего). Фактически это исследование очень похоже на нашу работу, опубликованную пару месяцев назад, с гораздо меньшей выборкой: это только Калифорния, около 900 детей (в нашем случае – более 90 тысяч), но зато с указанием конкретных пестицидов в качестве возможных причин болезни.

”  – Статистический анализ показал, что чем ближе женщина в момент беременности (особенно в третьем триместре) проживала к полю, которое опрыскивалось пестицидами, тем достоверно выше была вероятность аутизма у ребёнка – почти в 2 раза!

Опять же в окружающей среде есть набор веществ, которые вызывают гипоспадии (врождённое нарушение мочеполовой системы) у мальчиков. Основная идея нашей работы была в использовании частоты гипоспадий в качестве индикатора среды. Наши анализы показали, что увеличение в графстве количества таких врождённых дефектов на 1 % по сравнению со средним по США предсказывает возрастание риска аутизма на 283 %.

– Вы говорите только о мальчиках. А у девочек нарушения не наблюдались?

” – Наблюдаются, но в меньшей степени. Возможно, это связано с тем, что многие факторы загрязнения среды являются аналогами эстрогена – женского гормона. Таким образом, получается несимметричное распределение. Кроме того, когда проблема обнаруживается у ещё не рождённых девочек, почему-то с большей частотой ребёнок не выживает, а мальчики с проблемами выживают.

– Если в случае эмбрионов девочек происходит выкидыш, что происходит с эмбрионами мальчиков до рождения?

– В развитии есть чётко отлаженный ход действий. Если одно из событий развития зародыша случилось неправильно, то и всё последующее может измениться. Происходят очень сложные геометрические преобразования – например, закрывание нервной трубки. Сбой на каком-то шаге изменяет всю траекторию развития.

– А каким-то ещё образом развитие аутизма отличается у девочек и мальчиков?

– У девочек вероятность заболеть аутизмом примерно от 4 до 5 раз ниже, чем у мальчиков. Но, в свою очередь, именно у девочек наблюдаются более тяжёлые симптомы.

Наиболее лёгкий случай – это синдром Аспергера: человек фактически очень высокофункциональный, только странен в общении. У Исаака Ньютона, например, подозревали этот синдром. Может быть, он есть и у Шелдона из «Теории большого взрыва». Сложные случаи представляют собой ситуации, когда человек совсем не взаимодействует с окружающей средой (даже с собственными родителями).

Послесловие

- Конечно, «для молотка всё кажется гвоздём». Люди с генетическим образованием ищут генетику во всём, эпидемиологи наоборот видят во всём влияние среды. Сегодня перед нами представлено всё разнообразие мнений, одно из которых превратится в завтрашнее решение проблемы. Уже сегодня есть те самые теории где-то на окраине, которые борются за главенствующее положение, и одна из них, в конце концов, выиграет.

Если говорить с эпидемиологами, генетиками, математиками, с людьми, которые занимаются экономикой (в США есть и экономические стимулы диагноза аутизма), все видят разные решения проблемы и формулируют проблему тоже по-разному. Мне кажется, что нужен синтез многих соперничающих решений.

Было бы здорово в одной работе объединить и генетические данные, и данные среды. Это – «Святой Грааль» изучения сложных заболеваний, потому что до сих пор было невозможно одновременно проанализировать влияние среды и генетики на фенотип одних и тех же людей.