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ちぇブラとはロシアの大人気人形アニメ「チェブラーシカ」のことです。映画チェブラーシカを見て、彼の無垢さと無力さに感動しました。ちぇブラで行こうっていうのは、つまりチェブラーシカみたいに「手ぶら」で行ってみようっていう感じです。
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2015.03.26
カテゴリ： 生命科学
薬学会初日
物理系薬学シンポジウム
宇野公之先生 阪大院薬
「CYP薬物代謝の分析科学」
CYP2C9に薬物を結合し、その代謝の動態を精密に解析する。CYP2C9のヘム部の紫外吸収は薬物結合で変化する。紫外吸収滴定でKdを求め、反応サイクルでボルタメトリを測定する。通常は測定に時間がかかる酵素反応パラメーターであるKm、Vmaxは、Kd、五配位分子種の割合のパラメータでよく近似できる。そのため、この二つのパラメータを多くの薬剤について網羅的に測れば、それで薬物の代謝速度がプロファイル化できる。
更にCYP2C19（CYP2C9のイソフォーム、91%配列相同）についても同様の解析を行う 。
更に、一塩基多型の問題についても同手法で評価。SNP人種差。日本人2D6*6 日本人に多く副作用の原因に。アフィニティーを測ると、酵素反応が変わる。これにより薬物代謝能の低いSNPがタンパクレベルで解析できるようになる。
最後にCYP2をNano discに埋め込む話。Nano discを使った場合は、薬物ごとにKd変化するようである。
物理系薬学部会総会
今年初めて総会に参加した。なかなかいろいろな情報が得られてよかった。とくに重要なのが物理系薬学部会主催の行事日程（ポスターもらった）。また来年度の年会情報も得られたが、パシフィコ横浜で開催、日程は3/26-29、「次世代薬学への羅針盤。新しいモデルコアカリキュラム」がテーマとのことである。
来年度の物理系薬学部会のシンポジウム企画担当は東大の嶋田先生とのこと。
午後のシンポジウム 一般シンポジウム
【S15 薬物標的分子の探索・評価技術とその創薬への展開】
医薬基盤研究所鎌田先生
「間質組織を標的とした創薬ターゲット探索法の開発」
抗体医薬 450 その標的は30少し。既知メカニズムだと、標的がかぶる。
First in classをするための、アカデミア創薬を目指したい。
微少環境、間質に関わる分子に着目する。抗体医薬は、さいぼうない、内部組織には浸透しにくい。
細胞レベル、組織レベルのインタフェイスに発現する分子。
ラベル化試薬で回収して標的を釣ってくる。ビオチン化を使う。
細胞膜とオルガネラ膜区別できる。細胞表面タンパク質のみのかいしゅう、界面活性剤除去が不要。
腫瘍血管。特異的な分子がある。
In Vivo biotin マウス心臓より血管還流。マスで比較、腫瘍特異的分子同定。
Blood, 2010. Kamata
BST2 を抗原としてA29移植マウスでビボ試験。こう腫瘍効果が出た。
CＴＯＳ法、平面培養ではない三次元スフェロイド培養する。患者由来ガン細胞でCTOSを作り、研究する。擬似組織構造とみなす。発現するタンパク質がかわる。面白い。
130億のファージ抗体ライブラリー。→探索。
石浜先生 京大薬学
「翻訳後修飾プロテオミクスと分子標的創薬」
キナーゼの分子標的を網羅的に探索するための、10時間かかるLCマスによる「1ショットホスホプロテオミクス」という技術を開発。
TMT安定同位体標識のタグで、10種類、2mのカラム、モノリスシリカはLC-ms msで分離する。同定できるのは約9000のペプチド。
基質は同定できるが責任キナーゼの同定は予測で行うことになる。
結果を利用して薬剤のプロファイリングができる。
技術的問題点：チロシンリン酸化があまり観測できない。9000のうちの194ペプチド。
セリントレオニンのリン酸化産物を除かないとチロシンリン酸化が見えない。しかし分子標的薬的には チロシンリン酸化が重要なのでこれを解決したい。
Motif-targeting phosphorite one。
Back ground が減るので感度が上がる。vs global-phosphoproteasome
阪大、内山先生
「抗体医薬などのバイオ医薬品の物理化学的評価」
方法論について網羅、抗体医薬は現在認可が40くらい。製造精製製剤。始めから性質の良いものを絞り込んでいく。
二三年保存される可能性を考慮、化学的、物理的変化（立体構造と凝集性）→免疫原性（昨今、凝集タンパク質による高い免疫原性の可能性が指摘されてきている）
注射器の内部のシリコンオイル。
保存剤中の糖による糖化と酸化。
抗体全体のミドルダウンによる質量分析。
ヒスチジン酸化（光） 過酸化水素＋モリブデン 一重項酸素。
FDA、去年の夏にアグリげに対するガイドライン。リツキサン、酸で凝集、細胞殺傷活性あがる。BBA、内山。五年間で抗体医薬、液剤が増えてきている。
濃縮、シリンジがトレンド。糖、界面活性剤、添加。
早期に評価、構造安定性、コロイドスタビリティ（分散性）
第二ビリアル係数を薄い濃度で測定して評価。なるべく均一に分極せずにチャージを持つ。
plajex シリコンオイル0.8mlガラスシリンジ。大きな凝集体ができてしまう。
総評
自分自身の発表、スタッフの発表が午後にあったせいで、他の興味深いシンポジウムなどを聞くことが出来なかったのが残念。
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物理系薬学シンポジウム
宇野公之先生 阪大院薬
「CYP薬物代謝の分析科学」
CYP2C9に薬物を結合し、その代謝の動態を精密に解析する。CYP2C9のヘム部の紫外吸収は薬物結合で変化する。紫外吸収滴定でKdを求め、反応サイクルでボルタメトリを測定する。通常は測定に時間がかかる酵素反応パラメーターであるKm、Vmaxは、Kd、五配位分子種の割合のパラメータでよく近似できる。そのため、この二つのパラメータを多くの薬剤について網羅的に測れば、それで薬物の代謝速度がプロファイル化できる。
更にCYP2C19（CYP2C9のイソフォーム、91%配列相同）についても同様の解析を行う 。
更に、一塩基多型の問題についても同手法で評価。SNP人種差。日本人2D6*6 日本人に多く副作用の原因に。アフィニティーを測ると、酵素反応が変わる。これにより薬物代謝能の低いSNPがタンパクレベルで解析できるようになる。
最後にCYP2をNano discに埋め込む話。Nano discを使った場合は、薬物ごとにKd変化するようである。
物理系薬学部会総会
今年初めて総会に参加した。なかなかいろいろな情報が得られてよかった。とくに重要なのが物理系薬学部会主催の行事日程（ポスターもらった）。また来年度の年会情報も得られたが、パシフィコ横浜で開催、日程は3/26-29、「次世代薬学への羅針盤。新しいモデルコアカリキュラム」がテーマとのことである。
来年度の物理系薬学部会のシンポジウム企画担当は東大の嶋田先生とのこと。
午後のシンポジウム 一般シンポジウム
【S15 薬物標的分子の探索・評価技術とその創薬への展開】
医薬基盤研究所鎌田先生
「間質組織を標的とした創薬ターゲット探索法の開発」
抗体医薬 450 その標的は30少し。既知メカニズムだと、標的がかぶる。
First in classをするための、アカデミア創薬を目指したい。
微少環境、間質に関わる分子に着目する。抗体医薬は、さいぼうない、内部組織には浸透しにくい。
細胞レベル、組織レベルのインタフェイスに発現する分子。
ラベル化試薬で回収して標的を釣ってくる。ビオチン化を使う。
細胞膜とオルガネラ膜区別できる。細胞表面タンパク質のみのかいしゅう、界面活性剤除去が不要。
腫瘍血管。特異的な分子がある。
In Vivo biotin マウス心臓より血管還流。マスで比較、腫瘍特異的分子同定。
Blood, 2010. Kamata
BST2 を抗原としてA29移植マウスでビボ試験。こう腫瘍効果が出た。
CＴＯＳ法、平面培養ではない三次元スフェロイド培養する。患者由来ガン細胞でCTOSを作り、研究する。擬似組織構造とみなす。発現するタンパク質がかわる。面白い。
130億のファージ抗体ライブラリー。→探索。
石浜先生 京大薬学
「翻訳後修飾プロテオミクスと分子標的創薬」
キナーゼの分子標的を網羅的に探索するための、10時間かかるLCマスによる「1ショットホスホプロテオミクス」という技術を開発。
TMT安定同位体標識のタグで、10種類、2mのカラム、モノリスシリカはLC-ms msで分離する。同定できるのは約9000のペプチド。
基質は同定できるが責任キナーゼの同定は予測で行うことになる。
結果を利用して薬剤のプロファイリングができる。
技術的問題点：チロシンリン酸化があまり観測できない。9000のうちの194ペプチド。
セリントレオニンのリン酸化産物を除かないとチロシンリン酸化が見えない。しかし分子標的薬的には チロシンリン酸化が重要なのでこれを解決したい。
Motif-targeting phosphorite one。
Back ground が減るので感度が上がる。vs global-phosphoproteasome
阪大、内山先生
「抗体医薬などのバイオ医薬品の物理化学的評価」
方法論について網羅、抗体医薬は現在認可が40くらい。製造精製製剤。始めから性質の良いものを絞り込んでいく。
二三年保存される可能性を考慮、化学的、物理的変化（立体構造と凝集性）→免疫原性（昨今、凝集タンパク質による高い免疫原性の可能性が指摘されてきている）
注射器の内部のシリコンオイル。
保存剤中の糖による糖化と酸化。
抗体全体のミドルダウンによる質量分析。
ヒスチジン酸化（光） 過酸化水素＋モリブデン 一重項酸素。
FDA、去年の夏にアグリげに対するガイドライン。リツキサン、酸で凝集、細胞殺傷活性あがる。BBA、内山。五年間で抗体医薬、液剤が増えてきている。
濃縮、シリンジがトレンド。糖、界面活性剤、添加。
早期に評価、構造安定性、コロイドスタビリティ（分散性）
第二ビリアル係数を薄い濃度で測定して評価。なるべく均一に分極せずにチャージを持つ。
plajex シリコンオイル0.8mlガラスシリンジ。大きな凝集体ができてしまう。
総評
自分自身の発表、スタッフの発表が午後にあったせいで、他の興味深いシンポジウムなどを聞くことが出来なかったのが残念。
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