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ちぇブラとはロシアの大人気人形アニメ「チェブラーシカ」のことです。映画チェブラーシカを見て、彼の無垢さと無力さに感動しました。ちぇブラで行こうっていうのは、つまりチェブラーシカみたいに「手ぶら」で行ってみようっていう感じです。
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2015.03.28
カテゴリ： 生命科学
薬学会3日目
シンポジウム「中分子創薬研究のフロンティア」
ペプチド由来医薬品の進展、経鼻吸収による中分子の血中透過、飲むペプチドのような創薬の登場など、最近の話題を受けて、「薬のサイズを再考」する試み、とのこと。素晴らしいイントロであり、聞いているだけでもわくわくする、新しい創薬の時代の到来の先触れである。
玉村啓和先生 東京医科歯科大
「ペプチドミメティックを活用した中分子創薬研究」
Alkene type isoester を利用した二次構造模倣によるペプチドミメティクス。
Polyphemusin カブトガニ由来天然物で cxcrのアゴニスト？アンタゴニスト？
HIV integrase inhibitor vpr13-15 peptide
A-helical region LQQLLF
R8peptideで、細胞内で抗ウイルス活性あり
Stapling peptide →Rなしで細胞に効果あり。Rは4-5がよい
（ 2013 ACS chem biol ）"Cell-Permeable Stapled Peptides Based on HIV-1 Integrase Inhibitors Derived from HIV-1 Gene Products"
※あとでもう一度読む
相馬洋平先生 東大薬
「ペプチド・タンパク質のアミロイド化に焦点をあてた創薬研究」
抗アミロイドの研究→金井求教授の研究室
環状KLVFFを基にしたAbeta凝集阻害剤の分子設計。
濃度依存的阻害活性 peptide- non-peptide inhibitor
Abeta binding peptide + riboflavin 酸化的に細胞殺傷
ThT誘導体 13H 14H 35M が酸素化
細胞内のAbetaに結合してそれを酸素化して分解する。細胞殺傷との関係がよくわからなかった。
板東 俊和先生 （杉山弘先生研究室・ケミカルバイオロジー） 京大薬学部
「特定遺伝子の発現を制御するPI-ポリアミドの開発」
PIポリアミド（特定の遺伝子配列の６塩基認識が可能）を利用した人工DNA結合分子によるchemical biologyの展開
↓
SAHA-PIP＝遺伝子をオンすることが出来る ポリアミド配列特異的
HDAC阻害剤をPIにコンジュゲートする→将来的にはケミカルにiPSを誘導することも。
↓
HDACとHATは動的平衡状態にある。
CTB HAT activator ポリアミドと組み合わせて、遺伝子発現を強化することが出来る
大神田淳子 京大化研
「モジュール法による中分子設計とたんぱく質間相互作用の制御」
タンパク質間相互作用→膨大な数のPPI 解明されているのは1割、新しい創薬標的
（Nature cancer rev 2014 14 248）
（Chem rev 2014 114 6557）
PPIは表面が平坦であり、IDPも相互作用に関係。硬い相互作用とも限らないため低分子創薬が難しい。
↓
一度drug likenessからはなれる、structure-basedにいく
↓
アフィニティー、選択性、複数の相互作用点を配置
↓
Module集積法
多点認識相互作用点中分子創薬
タンパク質の部分構造を低分子でミメティクスする
K-ras PPI
90% mutations
Poor
C-term CVIM farnesyl化 mapk cascade
FTAse vs GGTase I
FTAse阻害でKRASは阻害できず補完的にGG仮されてしまう
Module法でGGTaseIを阻害する。
ペプチドに没食子酸誘導体をリンク→幅広い酸性領域に貼りつく
JACS 2011 133
細胞に取り込まれない
それぞれのmoduleの構造改変を行う
ペプチドミメティクス、細胞透過性 nMで阻害
FTAseは阻害するが、native なGGTAseは阻害しない。
藤井郁夫先生 大阪府大
「ポスト抗体医薬：抗体様分子標的ペプチドの創薬研究」
マイクロ抗体 抗体医薬品の台頭～抗体医薬は万能か？～
・欠点がいくつか
・分子量15万
・作りにくい、
・ヒト化、
・細胞膜を透過しない
・疾患関連タンパク質の8割は細胞内
マイクロ抗体の利点→分子量4000のマイクロ抗体、C末端で環状化で血中安定
・抗原抗体反応は分子量10000以上の時に生まれる
・通常のライブラリ由来ペプチド→フレキシブル、エントロピーロス。
・血中で酵素分解 壊れては困る
マイクロ抗体の応用
マイクロ抗体M49 VEGFを標的、avastinを比較対照。担ガンマウスで試験。
Avastin の方が、やや長期効果9日目以降はよい（分子量小さいため排出されてしまう？）
Protein graftingにより分子設計（途中）
ガン細胞ではHDM2が過剰にあるためp53が働かない、など
着実に進展しているマイクロ抗体研究であった。
ブログ村で田舎暮らし・自然満喫のブログを探してみる
ペプチド由来医薬品の進展、経鼻吸収による中分子の血中透過、飲むペプチドのような創薬の登場など、最近の話題を受けて、「薬のサイズを再考」する試み、とのこと。素晴らしいイントロであり、聞いているだけでもわくわくする、新しい創薬の時代の到来の先触れである。
玉村啓和先生 東京医科歯科大
「ペプチドミメティックを活用した中分子創薬研究」
Alkene type isoester を利用した二次構造模倣によるペプチドミメティクス。
Polyphemusin カブトガニ由来天然物で cxcrのアゴニスト？アンタゴニスト？
HIV integrase inhibitor vpr13-15 peptide
A-helical region LQQLLF
R8peptideで、細胞内で抗ウイルス活性あり
Stapling peptide →Rなしで細胞に効果あり。Rは4-5がよい
（ 2013 ACS chem biol ）"Cell-Permeable Stapled Peptides Based on HIV-1 Integrase Inhibitors Derived from HIV-1 Gene Products"
※あとでもう一度読む
相馬洋平先生 東大薬
「ペプチド・タンパク質のアミロイド化に焦点をあてた創薬研究」
抗アミロイドの研究→金井求教授の研究室
環状KLVFFを基にしたAbeta凝集阻害剤の分子設計。
濃度依存的阻害活性 peptide- non-peptide inhibitor
Abeta binding peptide + riboflavin 酸化的に細胞殺傷
ThT誘導体 13H 14H 35M が酸素化
細胞内のAbetaに結合してそれを酸素化して分解する。細胞殺傷との関係がよくわからなかった。
板東 俊和先生 （杉山弘先生研究室・ケミカルバイオロジー） 京大薬学部
「特定遺伝子の発現を制御するPI-ポリアミドの開発」
PIポリアミド（特定の遺伝子配列の６塩基認識が可能）を利用した人工DNA結合分子によるchemical biologyの展開
↓
SAHA-PIP＝遺伝子をオンすることが出来る ポリアミド配列特異的
HDAC阻害剤をPIにコンジュゲートする→将来的にはケミカルにiPSを誘導することも。
↓
HDACとHATは動的平衡状態にある。
CTB HAT activator ポリアミドと組み合わせて、遺伝子発現を強化することが出来る
大神田淳子 京大化研
「モジュール法による中分子設計とたんぱく質間相互作用の制御」
タンパク質間相互作用→膨大な数のPPI 解明されているのは1割、新しい創薬標的
（Nature cancer rev 2014 14 248）
（Chem rev 2014 114 6557）
PPIは表面が平坦であり、IDPも相互作用に関係。硬い相互作用とも限らないため低分子創薬が難しい。
↓
一度drug likenessからはなれる、structure-basedにいく
↓
アフィニティー、選択性、複数の相互作用点を配置
↓
Module集積法
多点認識相互作用点中分子創薬
タンパク質の部分構造を低分子でミメティクスする
K-ras PPI
90% mutations
Poor
C-term CVIM farnesyl化 mapk cascade
FTAse vs GGTase I
FTAse阻害でKRASは阻害できず補完的にGG仮されてしまう
Module法でGGTaseIを阻害する。
ペプチドに没食子酸誘導体をリンク→幅広い酸性領域に貼りつく
JACS 2011 133
細胞に取り込まれない
それぞれのmoduleの構造改変を行う
ペプチドミメティクス、細胞透過性 nMで阻害
FTAseは阻害するが、native なGGTAseは阻害しない。
藤井郁夫先生 大阪府大
「ポスト抗体医薬：抗体様分子標的ペプチドの創薬研究」
マイクロ抗体 抗体医薬品の台頭～抗体医薬は万能か？～
・欠点がいくつか
・分子量15万
・作りにくい、
・ヒト化、
・細胞膜を透過しない
・疾患関連タンパク質の8割は細胞内
マイクロ抗体の利点→分子量4000のマイクロ抗体、C末端で環状化で血中安定
・抗原抗体反応は分子量10000以上の時に生まれる
・通常のライブラリ由来ペプチド→フレキシブル、エントロピーロス。
・血中で酵素分解 壊れては困る
マイクロ抗体の応用
マイクロ抗体M49 VEGFを標的、avastinを比較対照。担ガンマウスで試験。
Avastin の方が、やや長期効果9日目以降はよい（分子量小さいため排出されてしまう？）
Protein graftingにより分子設計（途中）
ガン細胞ではHDM2が過剰にあるためp53が働かない、など
着実に進展しているマイクロ抗体研究であった。
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