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2019年05月01日
加齢マウスの記憶を改善
最終的には、心の働きの脳内メカニス?ムについて述べていきます。
連想を生むーニューロン集団?F
異なる記憶の関連付けは
私たちが周囲の世界を理解したり体系化したりする上で重要だ
技術革命によって記憶を関連付けるプロセスが明らかになってきた
A.J.シルバ （カルフォルニア大学ロサンゼルス校）
加齢マウスの記憶を改善
次に、私たちはより高齢のマウスで記憶の関連付けを調べることにした。
若いマウスに比べると、高齢のマウスは 海馬のCA１領域 のニューロンを含め脳内の CREB濃度 が低く、興奮性も低い。
このことから私たちは、高齢のマウスには記憶の関連付けは難しいだろうと予想した。
カイらはそれまでに実施した実験の多くを加齢マウスで繰り返した。
結果は驚くものだった。
経験の長い研究者なら、仮説はツールに過ぎないことを知っており、正しいとは必ずしも期待していない。
間違いは避けられず、間違いによって仮説は修正されていく。
だがこの時は私たちの勘が正しかった。
カイが少々息を切らせながら私のオフィスに飛び込んできた時のことを私は今でも覚えている。
彼女は、加齢マウスは２つの箱に入れた間隔が５時間と短い場合、個々の箱のことは覚えているが、記憶を関連付けるのが困難だと言った。
５時間といえば、若いマウスなら難なく記憶の関連付けができた間隔だ。
加齢マウスのミニスコープ画像から、それぞれの記憶に対応する細胞集団の重複が若いマウスに比べて少ないことが判明した。
私たちはこの結果に興奮したが、本当かどうか疑わしいと思い、すぐに実験を繰り返した。
２回目の実験では、さらに説得力のある結果が得られた。
CREB濃度の低い加齢マウスのニューロンは、若いマウスのようには記憶を関連付けられなかった。
これらの結果に勇気付けられ、私たちは研究の範囲を広げた。
加齢マウスが２つの箱を探索している時に一部の CA１ニューロン の興奮性を人為的に高めることにより、最初の箱で活性化した CA１ニューロン の一部を２番目の箱でも確実に活性化させることはできるだろうか？
この実験を実行するため、私たちは細胞表面にある受容体の遺伝子を組み換えることで細胞の機能を制御する画期的な技術を使った。
DREADD （デザイナー薬剤に選択的に応答するデザイナー受容体）と呼ばれる技術だ。
マウスが２つの箱を探索している時、それぞれ DREADD受容体 を活性化すると、同じ CA１ニューロン集団 を活性化でき、その結果、２つの箱の記憶を関連づけることができた。
正直言って、私は当初、この実験のアイデアは馬鹿げていると思っていた。
失敗してもおかしくなかった理由はいくつもある。
まず、場所の記憶には CA１領域 だけでなく、相互接続した多数の脳領域に存在する何百万個のニューロンが関与している。
これ位によって、これらの領域のすべてではないにしても、多くで記憶の関連づけプロセスが衰えているとも考えられる。
だから一部の CA１ニューロン の興奮性を高めることができても、それだけでは不十分かもしれないし、ニューロンに誘導する興奮性のレベルが不足する可能性もある。
だが、実験はうまくいった。
こうした一か八かの試みがカギになるのは、時間及び資金の投資と、得られるかもしれない結果のバランスだ。
とはいうものの、今回は運が味方してくれたと言える。
私たちは加齢マウスの CA１ニューロン の特定集団の興奮性を再び高めることによって、２つの記憶を多くの同じ CA１ニューロン に割り当て、 結果として加齢マウスの記憶の関連づけを回復させることができた 。
ある記憶がどのようにして別の記憶と関連付けられるのか、この点についても他のチームが行ったラットやヒトの研究から解明が進んだ。
ボストン大学の神経科学者アイケンバウム（Howard Eichenbaum）は、ラットは中身が共通する記憶どうしの関連性を見出すことができることを示した。
テキサス大学オースティン校の神経科学者プレストン（Alison Preston）らは、記憶の中身が共通する場合、ヒトはそれらの記憶をより容易に関連づけられることを明らかにした。
一方の記憶の想起によって、他方の記憶が思い出されるからだろう。
ニューロンの活動を測定・制御するのに使えるツールが増えたことで、脳が情報の体系化に用いているメカニズムが明らかになりつつある。
私たちのチームは現在、新しい方法でこの研究を拡張しようとしている。
ギリシャにあるヘラス研究技術財団分子生物学バイオテクノロジー研究所の計算神経科学者ポイラジ（Panayiota Poirazi）と共に、記憶がいつどのように関連付けられるかをシュミレートするコンピューターモデルを作っているところだ。
さらに、様々な脳領域において、記憶の関連づけに必要な時間間隔を制御しているメカニズムの解明にも取り組んでいる。
今の所、複数の研究チームによって行われた広範囲に及ぶ実験は全て 「割り当てー関連づけ仮説」 を強く支持している。
記憶がどう絡み合うかを理解することは、加齢に関連した認知機能の低下から、統合失調症、鬱、双極性障害まで、精神疾患に広く共通して見られる記憶障害の治療法の開発に役立つと私たちは期待している。
臨床的な意義以外にも、本稿で紹介した研究は、記憶に関する研究の胸躍る新時代を反映している。
記憶の研究は今や、私たちの想像力不足が限界となっても、技術的問題で実験が制限されることはない。
監修 井ノ口馨（いのくち・かおる）
著者 Alcino J. Silva
カリフォルニア大学ロサンゼルス校の特別教授で、同大学学習と記憶の統合研究センター長。
彼の研究室（www.silvalab.org）は、記憶のメカニズム及び記憶障害の原因と治療法を研究している。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
連想を生むーニューロン集団?F
異なる記憶の関連付けは
私たちが周囲の世界を理解したり体系化したりする上で重要だ
技術革命によって記憶を関連付けるプロセスが明らかになってきた
A.J.シルバ （カルフォルニア大学ロサンゼルス校）
加齢マウスの記憶を改善
次に、私たちはより高齢のマウスで記憶の関連付けを調べることにした。
若いマウスに比べると、高齢のマウスは 海馬のCA１領域 のニューロンを含め脳内の CREB濃度 が低く、興奮性も低い。
このことから私たちは、高齢のマウスには記憶の関連付けは難しいだろうと予想した。
カイらはそれまでに実施した実験の多くを加齢マウスで繰り返した。
結果は驚くものだった。
経験の長い研究者なら、仮説はツールに過ぎないことを知っており、正しいとは必ずしも期待していない。
間違いは避けられず、間違いによって仮説は修正されていく。
だがこの時は私たちの勘が正しかった。
カイが少々息を切らせながら私のオフィスに飛び込んできた時のことを私は今でも覚えている。
彼女は、加齢マウスは２つの箱に入れた間隔が５時間と短い場合、個々の箱のことは覚えているが、記憶を関連付けるのが困難だと言った。
５時間といえば、若いマウスなら難なく記憶の関連付けができた間隔だ。
加齢マウスのミニスコープ画像から、それぞれの記憶に対応する細胞集団の重複が若いマウスに比べて少ないことが判明した。
私たちはこの結果に興奮したが、本当かどうか疑わしいと思い、すぐに実験を繰り返した。
２回目の実験では、さらに説得力のある結果が得られた。
CREB濃度の低い加齢マウスのニューロンは、若いマウスのようには記憶を関連付けられなかった。
これらの結果に勇気付けられ、私たちは研究の範囲を広げた。
加齢マウスが２つの箱を探索している時に一部の CA１ニューロン の興奮性を人為的に高めることにより、最初の箱で活性化した CA１ニューロン の一部を２番目の箱でも確実に活性化させることはできるだろうか？
この実験を実行するため、私たちは細胞表面にある受容体の遺伝子を組み換えることで細胞の機能を制御する画期的な技術を使った。
DREADD （デザイナー薬剤に選択的に応答するデザイナー受容体）と呼ばれる技術だ。
マウスが２つの箱を探索している時、それぞれ DREADD受容体 を活性化すると、同じ CA１ニューロン集団 を活性化でき、その結果、２つの箱の記憶を関連づけることができた。
正直言って、私は当初、この実験のアイデアは馬鹿げていると思っていた。
失敗してもおかしくなかった理由はいくつもある。
まず、場所の記憶には CA１領域 だけでなく、相互接続した多数の脳領域に存在する何百万個のニューロンが関与している。
これ位によって、これらの領域のすべてではないにしても、多くで記憶の関連づけプロセスが衰えているとも考えられる。
だから一部の CA１ニューロン の興奮性を高めることができても、それだけでは不十分かもしれないし、ニューロンに誘導する興奮性のレベルが不足する可能性もある。
だが、実験はうまくいった。
こうした一か八かの試みがカギになるのは、時間及び資金の投資と、得られるかもしれない結果のバランスだ。
とはいうものの、今回は運が味方してくれたと言える。
私たちは加齢マウスの CA１ニューロン の特定集団の興奮性を再び高めることによって、２つの記憶を多くの同じ CA１ニューロン に割り当て、 結果として加齢マウスの記憶の関連づけを回復させることができた 。
ある記憶がどのようにして別の記憶と関連付けられるのか、この点についても他のチームが行ったラットやヒトの研究から解明が進んだ。
ボストン大学の神経科学者アイケンバウム（Howard Eichenbaum）は、ラットは中身が共通する記憶どうしの関連性を見出すことができることを示した。
テキサス大学オースティン校の神経科学者プレストン（Alison Preston）らは、記憶の中身が共通する場合、ヒトはそれらの記憶をより容易に関連づけられることを明らかにした。
一方の記憶の想起によって、他方の記憶が思い出されるからだろう。
ニューロンの活動を測定・制御するのに使えるツールが増えたことで、脳が情報の体系化に用いているメカニズムが明らかになりつつある。
私たちのチームは現在、新しい方法でこの研究を拡張しようとしている。
ギリシャにあるヘラス研究技術財団分子生物学バイオテクノロジー研究所の計算神経科学者ポイラジ（Panayiota Poirazi）と共に、記憶がいつどのように関連付けられるかをシュミレートするコンピューターモデルを作っているところだ。
さらに、様々な脳領域において、記憶の関連づけに必要な時間間隔を制御しているメカニズムの解明にも取り組んでいる。
今の所、複数の研究チームによって行われた広範囲に及ぶ実験は全て 「割り当てー関連づけ仮説」 を強く支持している。
記憶がどう絡み合うかを理解することは、加齢に関連した認知機能の低下から、統合失調症、鬱、双極性障害まで、精神疾患に広く共通して見られる記憶障害の治療法の開発に役立つと私たちは期待している。
臨床的な意義以外にも、本稿で紹介した研究は、記憶に関する研究の胸躍る新時代を反映している。
記憶の研究は今や、私たちの想像力不足が限界となっても、技術的問題で実験が制限されることはない。
監修 井ノ口馨（いのくち・かおる）
著者 Alcino J. Silva
カリフォルニア大学ロサンゼルス校の特別教授で、同大学学習と記憶の統合研究センター長。
彼の研究室（www.silvalab.org）は、記憶のメカニズム及び記憶障害の原因と治療法を研究している。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
2019年04月30日
記憶にタグ付け
最終的には、心の働きの脳内メカニス?ムについて述べていきます。
連想を生むーニューロン集団?E
異なる記憶の関連付けは
私たちが周囲の世界を理解したり体系化したりする上で重要だ
技術革命によって記憶を関連付けるプロセスが明らかになってきた
記憶にタグ付け
ミニスコープの結果をさらに確認するために、カイは神経科学者メイフォード（Mark Mayford, 現カリフォルニア大学サンディエゴ校）が開発した別の手法を用いた。 TetTag システムと呼ばれる技術だ（ TetTag はテトラサイクリン・タグの略）。
特殊な遺伝子改変を施したマウスが箱内を探索している時に記憶が形成されると、活性化したニューロンでは TetTag によって蛍光タンパクが作られて蛍光を発するようになり、それが何週間も消えずに残る。
マウスの死後に、 最近活性化したニューロン（記憶の形成直後に発現する遺伝子によって標識されたニューロン）と、 TetTag によって長期間タグ付けされたニューロンを対比できる。
ある１つの出来事で活性化されたニューロンには１個の蛍光タグが付き、２つの出来事によって活性化されたニューロンには両方の蛍光タグが付いているので、 それぞれを特定できるのだ。
カイらはこの可視化法を使って以前と同じ実験を行い、時間感覚が５時間と短い場合、２つの記憶を記録したニューロン集団の重複（２つのタグがついたニューロン）は、偶然によって生じる水準よりもかなり多いことを示した。
間隔が７日間の場合、ニューロン集団の重複は、偶然による場合と有意な差はなかった。
私たちの 「記憶の関連付け仮説」 を裏付けるさらなる証拠が、トロント大学のジョセリンのチームによる実験で得られた。
彼女らはニューロンをタグ付けする別バージョンの実験を行っただけでなく、独立の行動実験からも、記憶の関連付けの証拠を得た。
ジョセリンらは、２つの記憶のそれぞれを記憶しているニューロン集団に重複があるなら、１番目の記憶によって引き起こされたCREB濃度の増加は２番目の記憶も強化するだろうと予想した。
ただし私たちの実験のようにマウスを異なる箱に入れるのではなく、２つの異なる音を認識できるようにマウスを訓練した。
それぞれの音の訓練を６時間以内に行った場合、１番目の音の訓練によって２番目の音の記憶が強化された。
だが訓練間隔が６〜２４時間の場合には強化されなかった。
最近、富山大学の井ノ口馨らはさらに進んだ実験を実施した。
２つの異なる情動的記憶の両方を割り当てられた細胞集団の光遺伝学の技術を使って不活性化し、どちらか一方のみを割り当てられた細胞など他の細胞はそのままにした。
２つの記憶に共通する細胞を不活性化すると、個々の記憶の想起には影響はなかったものの、２つの記憶の結びつけが切り離された。
この見事な実験は、２つの記憶の関連付けには両者に共通するニューロン集団が必要だという私たちの説の直接の証拠となった。
提唱したばかりの 「割り当てー関連付け仮説」 に対する証拠は複数の研究チームによって独立に得られており、井ノ口らの結果もそれに加わった。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
連想を生むーニューロン集団?E
異なる記憶の関連付けは
私たちが周囲の世界を理解したり体系化したりする上で重要だ
技術革命によって記憶を関連付けるプロセスが明らかになってきた
記憶にタグ付け
ミニスコープの結果をさらに確認するために、カイは神経科学者メイフォード（Mark Mayford, 現カリフォルニア大学サンディエゴ校）が開発した別の手法を用いた。 TetTag システムと呼ばれる技術だ（ TetTag はテトラサイクリン・タグの略）。
特殊な遺伝子改変を施したマウスが箱内を探索している時に記憶が形成されると、活性化したニューロンでは TetTag によって蛍光タンパクが作られて蛍光を発するようになり、それが何週間も消えずに残る。
マウスの死後に、 最近活性化したニューロン（記憶の形成直後に発現する遺伝子によって標識されたニューロン）と、 TetTag によって長期間タグ付けされたニューロンを対比できる。
ある１つの出来事で活性化されたニューロンには１個の蛍光タグが付き、２つの出来事によって活性化されたニューロンには両方の蛍光タグが付いているので、 それぞれを特定できるのだ。
カイらはこの可視化法を使って以前と同じ実験を行い、時間感覚が５時間と短い場合、２つの記憶を記録したニューロン集団の重複（２つのタグがついたニューロン）は、偶然によって生じる水準よりもかなり多いことを示した。
間隔が７日間の場合、ニューロン集団の重複は、偶然による場合と有意な差はなかった。
私たちの 「記憶の関連付け仮説」 を裏付けるさらなる証拠が、トロント大学のジョセリンのチームによる実験で得られた。
彼女らはニューロンをタグ付けする別バージョンの実験を行っただけでなく、独立の行動実験からも、記憶の関連付けの証拠を得た。
ジョセリンらは、２つの記憶のそれぞれを記憶しているニューロン集団に重複があるなら、１番目の記憶によって引き起こされたCREB濃度の増加は２番目の記憶も強化するだろうと予想した。
ただし私たちの実験のようにマウスを異なる箱に入れるのではなく、２つの異なる音を認識できるようにマウスを訓練した。
それぞれの音の訓練を６時間以内に行った場合、１番目の音の訓練によって２番目の音の記憶が強化された。
だが訓練間隔が６〜２４時間の場合には強化されなかった。
最近、富山大学の井ノ口馨らはさらに進んだ実験を実施した。
２つの異なる情動的記憶の両方を割り当てられた細胞集団の光遺伝学の技術を使って不活性化し、どちらか一方のみを割り当てられた細胞など他の細胞はそのままにした。
２つの記憶に共通する細胞を不活性化すると、個々の記憶の想起には影響はなかったものの、２つの記憶の結びつけが切り離された。
この見事な実験は、２つの記憶の関連付けには両者に共通するニューロン集団が必要だという私たちの説の直接の証拠となった。
提唱したばかりの 「割り当てー関連付け仮説」 に対する証拠は複数の研究チームによって独立に得られており、井ノ口らの結果もそれに加わった。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
2019年04月29日
記憶の可視化
最終的には、心の働きの脳内メカニス?ムについて述べていきます。
連想を生むーニューロン集団?D
異なる記憶の関連付けは
私たちが周囲の世界を理解したり体系化したりする上で重要だ
技術革命によって記憶を関連付けるプロセスが明らかになってきた
A.J.シルバ （カルフォルニア大学ロサンゼルス校）
記憶の可視化
「割り当てー関連付け仮説」を実際に検証するには、脳内の記憶をそれがまさに作られている時に見ることができなければならない。
生きたマウスのニューロンを画像化する技術はすでに実用化されているが、大きな顕微鏡にマウスの頭部を固定知る必要がある。
このようなセットアップは私たちの仮説の検証に必要な行動実験では役に立たない。
だが、私はいつも驚かされるのだが、ある技術がどうしても必要になると、絶好のタイミングでそれが登場する。
研究生活ではそういうことが幾度となく起こってきた。
私はカリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）で行われたスタンフォード大学のシュニッツァー（Mark Schnitzer）のセミナーにたまたま出席し、彼が研究室で開発したばかりの小さな顕微鏡を知った。
自由に動き回るマウスのニューロンの活動を可視化できる顕微鏡だ。
重さ２〜３gで、マウスの頭に帽子のように載せることができる。
その顕微鏡こそ、特定の記憶によって活性化されたニューロンを追跡するために必要としていたものだった。
「割り当てー関連付け仮説」の最も重要な予測、つまり数時間後に別の記憶が形成される際に同じニューロンが活性化するかどうかを調べることを可能にするものだ。
私たちはその素晴らしい顕微鏡の可能性に大いに興奮し、自分たちで独自の装置を作ることにした。
UCLAのゴルシャニ（Peyman Golshani）研究室、カーク（Baljit Khakh）研究室とチームを組み、有能なポスドク研究員のアハロニ（Daniel Aharoni）を雇った。
アハロニは後に私たちがUCLAミニスコープと名付けた顕微鏡の製作に取り掛かった。
シュニッツァーの顕微鏡と同様、UCLAミニスコープのレンズも記録したい脳細胞の近くに埋め込むことができる。
装置はマウスの頭蓋骨に固定したベースプレートに取り付け、課題の訓練や記憶テストの最中も動かない。
他の研究者から技術を借りたので、私たちもUCLAミニスコープの技術を進んで公開した。
私たちは科学におけるオープンソース運動を支持しており、世界中の数百の研究グループがUCLAミニスコープの設計とソフトウェアを利用できるようにしている。
ミニスコープを使ってニューロンの活動を可視化するために、カイと同僚のシューマン（Tristan Shuman）はGECI（遺伝子工学的カルシウム感受性蛍光タンパク質）と呼ばれる画像化ツールを活用した。
遺伝子改変によってGECIを発現したニューロンは、内部のカルシウム濃度が上昇すると蛍光を発する。
私たちは 海馬のCA１領域 に焦点を当てることにした。
場所を学習したり記憶したりする役割を担う領域で、行動実験で使用した箱などを記憶する。
私たちはミニスコープをかぶせたマウスを２つの箱に順に入れた。
知りたかったのは、最初の箱に入れてから２番目の箱に入れるまでの時間が、どのニューロンが活性化されるかに影響するかどうかだ。
結果は予想以上だった。
私たちのミニスコープと行動実験は、２つの箱の記憶が関連付けられている場合、マウスが最初の箱に入れられた時に活性化した CA１ニューロン の多くが、２番目の箱で歩き回っている時にも活性化することを示した。
２つの箱に入れる間隔が５時間程度ならば、２つの記憶はほぼ同じニューロン集団に割り当てられた。
間隔が７日間に成ると、そのような活性化ニューロンのオーバーラップは見られなかった。
私たちはこの結果に喜んだ。
重複するニューロン集団に複数の記憶が保存されることでそれらが結びつけられるという「割り当てー関連付けの仮説」の大前提を裏付けるものだったからだ。
２つの記憶の一方に対応するニューロン集団を後に再活性化すると、もう一方の記憶に対応する集団が刺激され、その記憶が思い出される。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
連想を生むーニューロン集団?D
異なる記憶の関連付けは
私たちが周囲の世界を理解したり体系化したりする上で重要だ
技術革命によって記憶を関連付けるプロセスが明らかになってきた
A.J.シルバ （カルフォルニア大学ロサンゼルス校）
記憶の可視化
「割り当てー関連付け仮説」を実際に検証するには、脳内の記憶をそれがまさに作られている時に見ることができなければならない。
生きたマウスのニューロンを画像化する技術はすでに実用化されているが、大きな顕微鏡にマウスの頭部を固定知る必要がある。
このようなセットアップは私たちの仮説の検証に必要な行動実験では役に立たない。
だが、私はいつも驚かされるのだが、ある技術がどうしても必要になると、絶好のタイミングでそれが登場する。
研究生活ではそういうことが幾度となく起こってきた。
私はカリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）で行われたスタンフォード大学のシュニッツァー（Mark Schnitzer）のセミナーにたまたま出席し、彼が研究室で開発したばかりの小さな顕微鏡を知った。
自由に動き回るマウスのニューロンの活動を可視化できる顕微鏡だ。
重さ２〜３gで、マウスの頭に帽子のように載せることができる。
その顕微鏡こそ、特定の記憶によって活性化されたニューロンを追跡するために必要としていたものだった。
「割り当てー関連付け仮説」の最も重要な予測、つまり数時間後に別の記憶が形成される際に同じニューロンが活性化するかどうかを調べることを可能にするものだ。
私たちはその素晴らしい顕微鏡の可能性に大いに興奮し、自分たちで独自の装置を作ることにした。
UCLAのゴルシャニ（Peyman Golshani）研究室、カーク（Baljit Khakh）研究室とチームを組み、有能なポスドク研究員のアハロニ（Daniel Aharoni）を雇った。
アハロニは後に私たちがUCLAミニスコープと名付けた顕微鏡の製作に取り掛かった。
シュニッツァーの顕微鏡と同様、UCLAミニスコープのレンズも記録したい脳細胞の近くに埋め込むことができる。
装置はマウスの頭蓋骨に固定したベースプレートに取り付け、課題の訓練や記憶テストの最中も動かない。
他の研究者から技術を借りたので、私たちもUCLAミニスコープの技術を進んで公開した。
私たちは科学におけるオープンソース運動を支持しており、世界中の数百の研究グループがUCLAミニスコープの設計とソフトウェアを利用できるようにしている。
ミニスコープを使ってニューロンの活動を可視化するために、カイと同僚のシューマン（Tristan Shuman）はGECI（遺伝子工学的カルシウム感受性蛍光タンパク質）と呼ばれる画像化ツールを活用した。
遺伝子改変によってGECIを発現したニューロンは、内部のカルシウム濃度が上昇すると蛍光を発する。
私たちは 海馬のCA１領域 に焦点を当てることにした。
場所を学習したり記憶したりする役割を担う領域で、行動実験で使用した箱などを記憶する。
私たちはミニスコープをかぶせたマウスを２つの箱に順に入れた。
知りたかったのは、最初の箱に入れてから２番目の箱に入れるまでの時間が、どのニューロンが活性化されるかに影響するかどうかだ。
結果は予想以上だった。
私たちのミニスコープと行動実験は、２つの箱の記憶が関連付けられている場合、マウスが最初の箱に入れられた時に活性化した CA１ニューロン の多くが、２番目の箱で歩き回っている時にも活性化することを示した。
２つの箱に入れる間隔が５時間程度ならば、２つの記憶はほぼ同じニューロン集団に割り当てられた。
間隔が７日間に成ると、そのような活性化ニューロンのオーバーラップは見られなかった。
私たちはこの結果に喜んだ。
重複するニューロン集団に複数の記憶が保存されることでそれらが結びつけられるという「割り当てー関連付けの仮説」の大前提を裏付けるものだったからだ。
２つの記憶の一方に対応するニューロン集団を後に再活性化すると、もう一方の記憶に対応する集団が刺激され、その記憶が思い出される。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
2019年04月28日
記憶の関連付け
最終的には、心の働きの脳内メカニス?ムについて述べていきます。
連想を生むーニューロン集団?C
異なる記憶の関連付けは
私たちが周囲の世界を理解したり体系化したりする上で重要だ
技術革命によって記憶を関連付けるプロセスが明らかになってきた
A.J.シルバ（カルフォルニア大学ロサンゼルス校）
２つの箱に入れる間隔が５時間程度ならば２つの記憶はほぼ同じニューロン集団に割り当てられた
間隔が７日間になるとニューロンのオーバーラップは見られなかった
記憶の関連付け
２００９年、私は記憶の研究に関する原稿の執筆を依頼され、その機を捉えて時間的に離れた記憶がどのように関連付けられるかについての考えを紹介した。
CREB によって特定の記憶がどの細胞に記録されるかが決まる。
つまり 「記憶の割り当て」 が調整されることから、私はこの過程が個別の記憶を結びつける能力の要であるとする仮説を立てた。
私たちが 「割り当てー関連付け仮説」 と呼んでいるものだ。
記憶は CREB 濃度 が高く活性化されやすいニューロンに割り当てられるので、これらのニューロンは続いて別の記憶も保存しやすい。
２つの記憶の両方を保持するニューロンが多いと、それらの記憶は正式に結びつく。
その結果、どちらか一方の記憶を想起すると、それらのニューロンが活性化され、もう一方の記憶も想起される。
この考えに至った鍵は、２つの記憶が１日以内などの短い間隔で形成された場合、間隔が長い場合よりも関連付けられやすいだろうとの予測だ。
間隔が１日よりもはるかに長いと、２番目の記憶は１番目の記憶が引き起こした細胞の興奮性増大の影響を受けず、別のニューロン集団に保存される。
記憶の関連付けに時間制限があるのは理にかなっている。
１日以内に起こった２つの出来事は、例えば１週間隔で起こった２つの出来事よりも関連している可能性がはるかに高いからだ。
原稿を執筆してアイデアを求めるうちに、私はそれらをどうすれば検証できるかという研究に挑みたくなった。
「割り当てー関連付け仮説」 はわかりやすいが、証明する方法は全く湧かなかった。
検証には時を待たねばならなかった。
当時私の研究室にいたカイ（Denise J. Cai）とショーブ（Justin Shobe）がこのプロジェクトに加わると、状況は好転した。
カイはうまい方法を思いついた。
カイはショーブとともに、マウスを同じ日に５時間以内の間隔で２つの箱に入れた。
２つの箱の記憶が関連付けられることを期待したのだ。
そして、２番目の箱でマウスの足に軽度のショックを与えた。
それ以降、マウスは２番目の箱に入れられると、案の定、体をすくませた。
その箱でショックを受けたことを記憶していたからだろう。
ほとんでの捕食者はじっとしている獲物よりも動いている獲物によく気がつくので、身をすくませるのはマウスの恐怖に対する自然な反応だ。
カイトショーブがマウスを最初の箱（ショックを受けていない箱）に入れたとき、重要な結果が観察された。
２つの箱の記憶が関連付けられていれば、マウスは２番目の箱でショックを受けたことを思い出し、ショックが来ることを予想して体をすくませるだろう。
そして、まさしくその通りだった。
一方で、２つの記憶が７日間を隔てて形成された場合、それらが関連付けられる可能性は低いだろうと推測した。
そして実際、２つの箱の記憶がより長い間隔で作られた場合、マウスを最初の箱に再び入れても２番目の箱でショックを受けたことを思い出さず、すくむことはなかった。
一般に、２つの記憶の形成間隔が１日よりもかなり長いと、記憶の関連付けは起こらない。
これらの実験結果にはワクワクしたが、「別々の記憶が時間をおかずに形成された場合、同じ脳領域の重複するニューロン集団に保存される」という、私たちの仮説の基本的な予測を検証するものではなかった。
ニューロンの重複が２つの記憶を関連付け、一方を思い出せばもう一方も思い出すという予測だ。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
連想を生むーニューロン集団?C
異なる記憶の関連付けは
私たちが周囲の世界を理解したり体系化したりする上で重要だ
技術革命によって記憶を関連付けるプロセスが明らかになってきた
A.J.シルバ（カルフォルニア大学ロサンゼルス校）
２つの箱に入れる間隔が５時間程度ならば２つの記憶はほぼ同じニューロン集団に割り当てられた
間隔が７日間になるとニューロンのオーバーラップは見られなかった
記憶の関連付け
２００９年、私は記憶の研究に関する原稿の執筆を依頼され、その機を捉えて時間的に離れた記憶がどのように関連付けられるかについての考えを紹介した。
CREB によって特定の記憶がどの細胞に記録されるかが決まる。
つまり 「記憶の割り当て」 が調整されることから、私はこの過程が個別の記憶を結びつける能力の要であるとする仮説を立てた。
私たちが 「割り当てー関連付け仮説」 と呼んでいるものだ。
記憶は CREB 濃度 が高く活性化されやすいニューロンに割り当てられるので、これらのニューロンは続いて別の記憶も保存しやすい。
２つの記憶の両方を保持するニューロンが多いと、それらの記憶は正式に結びつく。
その結果、どちらか一方の記憶を想起すると、それらのニューロンが活性化され、もう一方の記憶も想起される。
この考えに至った鍵は、２つの記憶が１日以内などの短い間隔で形成された場合、間隔が長い場合よりも関連付けられやすいだろうとの予測だ。
間隔が１日よりもはるかに長いと、２番目の記憶は１番目の記憶が引き起こした細胞の興奮性増大の影響を受けず、別のニューロン集団に保存される。
記憶の関連付けに時間制限があるのは理にかなっている。
１日以内に起こった２つの出来事は、例えば１週間隔で起こった２つの出来事よりも関連している可能性がはるかに高いからだ。
原稿を執筆してアイデアを求めるうちに、私はそれらをどうすれば検証できるかという研究に挑みたくなった。
「割り当てー関連付け仮説」 はわかりやすいが、証明する方法は全く湧かなかった。
検証には時を待たねばならなかった。
当時私の研究室にいたカイ（Denise J. Cai）とショーブ（Justin Shobe）がこのプロジェクトに加わると、状況は好転した。
カイはうまい方法を思いついた。
カイはショーブとともに、マウスを同じ日に５時間以内の間隔で２つの箱に入れた。
２つの箱の記憶が関連付けられることを期待したのだ。
そして、２番目の箱でマウスの足に軽度のショックを与えた。
それ以降、マウスは２番目の箱に入れられると、案の定、体をすくませた。
その箱でショックを受けたことを記憶していたからだろう。
ほとんでの捕食者はじっとしている獲物よりも動いている獲物によく気がつくので、身をすくませるのはマウスの恐怖に対する自然な反応だ。
カイトショーブがマウスを最初の箱（ショックを受けていない箱）に入れたとき、重要な結果が観察された。
２つの箱の記憶が関連付けられていれば、マウスは２番目の箱でショックを受けたことを思い出し、ショックが来ることを予想して体をすくませるだろう。
そして、まさしくその通りだった。
一方で、２つの記憶が７日間を隔てて形成された場合、それらが関連付けられる可能性は低いだろうと推測した。
そして実際、２つの箱の記憶がより長い間隔で作られた場合、マウスを最初の箱に再び入れても２番目の箱でショックを受けたことを思い出さず、すくむことはなかった。
一般に、２つの記憶の形成間隔が１日よりもかなり長いと、記憶の関連付けは起こらない。
これらの実験結果にはワクワクしたが、「別々の記憶が時間をおかずに形成された場合、同じ脳領域の重複するニューロン集団に保存される」という、私たちの仮説の基本的な予測を検証するものではなかった。
ニューロンの重複が２つの記憶を関連付け、一方を思い出せばもう一方も思い出すという予測だ。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
2019年04月27日
記憶の形成をオン・オフ
最終的には、心の働きの脳内メカニス?ムについて述べていきます。
連想を生むーニューロン集団?B
異なる記憶の関連付けは
私たちが周囲の世界を理解したり体系化したりする上で重要だ
技術革命によって記憶を関連付けるプロセスが明らかになってきた
A.J.シルバ （カルフォルニア大学ロサンゼルス校）
記憶の形成をオン・オフ
記憶の割り当てにおける CREB の役割を確かめるため、私たちは近年記憶の研究を一変させた新しい
手法を用いた。
この技術を使うと、ニューロンの活動をオン・オフし、それによって記憶を思い出したり消したり
できる。
例えば、当時私の研究室にいたチョウ（Yu Zhou）は、マウスに遺伝子改変を施して扁桃体ニューロン
の一部の CREB濃度 を上げるとともに、カリフォルニア州ラホヤのソーク研究所のキャラウェイ
（Edward Callaway）らが作った別のタンパク質を発現させた。
キャラウェイのタンパク質の働きにより、 CREB濃度 の高いニューロンを好きな時に抑制できるように
なった。
CREB濃度 の高いニューロンを抑制すると、 CREB濃度 の低いニューロンが活性化したままなのに、
情動的記憶が抑えられた。
CREB濃度 の高いニューロンが、記憶の保存により多く関わっていることの証拠だ。
CREB濃度 によって記憶を保存する細胞が決まることは判明したが、そのメカニズムはわからなかった。
スタンフォード大学のマレンカ（Robert Malenka）らは、特定ニューロンで CREB が増加すると、
ニューロンがより活性化されやすくなることを突き止めた。
CREB濃度 の高いニューロンは、より興奮しやすくなるために、記憶の保存に選ばれるのだろうか？
この疑問を解明するために、チョウはもっと多くの CREB を産生するように扁桃体のニューロンを
改変し、改変ニューロンがどのくらい簡単に活性化されるかを、微小電極を使って調べた。
これは興奮性の指標となる。
実験の結果は、改変ニューロンが非改変のニューロンより活性化されやすいことを裏付けた。
改変ニューロンの興奮性の増大（ニューロン間の情報をやり取りする電気インパルスの受信や送信を
起こしやすくなること）は、 CREB濃度 の高いニューロンは記憶固定の過程を始める準備がより
整っている可能性を示唆していた。
この可能性を検証するため、チョウは CREB が多いニューロンのシナプス結合も調べた。
シナプス結合の強度の増大が記憶の形成に不可欠であることを示す証拠は多い。
彼女はマウスに情動的記憶を呼び起こす課題を教え込んだ後、 CREB濃度 が高い扁桃体ニューロンの
シナプス結合が、そのような改変を施されていないニューロンよりも強いかどうかを調べた。
具体的には、微小電流でこれらの細胞のシナプスを刺激し、細胞内に埋め込んだ微小電極で細胞の応答
を記録した。
予想通り、 CREB濃度 の高い扁桃体ニューロンのシナプス結合は他の細胞のものよりも強かった。
この結果は、 CREB濃度 の高いニューロンが情動的記憶を保存しやすいとの見方と整合する。
ジョセリンらは最近、扁桃体にある特定のニューロン集団に恐怖体験の記憶を保存させる実験に成功
した。
ニューロン集団の遺伝子を改変し、興奮性を高めるイオンチャンネルを発現させたのだ。
イオンチャンネルは細胞の表面に生じた孔で、ジョセリンが選んだ特定のイオンチャンネルを発現した
細胞はより活性化されやすくなる。
同様に、バージニア州アッシュバーンのハワード・ヒューズ医学研究所ジャネリア・リサーチ・
キャンパスの神経科学者リー（Albert Lee）の研究チームは、通路を走り回る動物がある地点に来た
ところで海馬ニューロンの興奮性を人為的に高めると、それらのニューロンがその地点で反応しやすく
なることを報告した。
この結果は、ある記憶を保存する細胞の決定に興奮性が重要な役割を果たしているという私たちの発見と
一致する。
さらに、私たちとジョセリンらはそれぞれ、光を使ってニューロンを活性化したり抑制したりできる
「光遺伝学（オプトジェネティク）技術を利用した。
CREB濃度 が高いニューロンにスイッチを入れるためだ。
ます、当時私の研究室にいたロジャーソン（Thomas Rogerson）とジャヤプラカシュ（Balaji
Jayaprakash）がマウスの扁桃体ニューロンの一部を改変し、より多くの CREB と、青色光によって
活性化するイオンチャンネル「チャネルロドプシン２（ChR2）」を作らせた。
また、対照群としてChR２だけを作るように扁桃体ニューロンを改変したマウスも用意した。
次に私たちは、それぞれのマウスに恐怖記憶を植え付けた。
その後マウスに青色光を当てると、扁桃体ニューロンの CREB濃度 を高めたマウスは恐怖記憶を想起
した一方で、対照群は想起せず、恐怖記憶がCREB濃度の高いニューロンに保存されていることを確認
した。
神経活動を観察する顕微鏡
マウスの頭に取り付けた顕微鏡によって、記憶を保存する脳細胞の活動を調べることが可能になった。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
連想を生むーニューロン集団?B
異なる記憶の関連付けは
私たちが周囲の世界を理解したり体系化したりする上で重要だ
技術革命によって記憶を関連付けるプロセスが明らかになってきた
A.J.シルバ （カルフォルニア大学ロサンゼルス校）
記憶の形成をオン・オフ
記憶の割り当てにおける CREB の役割を確かめるため、私たちは近年記憶の研究を一変させた新しい
手法を用いた。
この技術を使うと、ニューロンの活動をオン・オフし、それによって記憶を思い出したり消したり
できる。
例えば、当時私の研究室にいたチョウ（Yu Zhou）は、マウスに遺伝子改変を施して扁桃体ニューロン
の一部の CREB濃度 を上げるとともに、カリフォルニア州ラホヤのソーク研究所のキャラウェイ
（Edward Callaway）らが作った別のタンパク質を発現させた。
キャラウェイのタンパク質の働きにより、 CREB濃度 の高いニューロンを好きな時に抑制できるように
なった。
CREB濃度 の高いニューロンを抑制すると、 CREB濃度 の低いニューロンが活性化したままなのに、
情動的記憶が抑えられた。
CREB濃度 の高いニューロンが、記憶の保存により多く関わっていることの証拠だ。
CREB濃度 によって記憶を保存する細胞が決まることは判明したが、そのメカニズムはわからなかった。
スタンフォード大学のマレンカ（Robert Malenka）らは、特定ニューロンで CREB が増加すると、
ニューロンがより活性化されやすくなることを突き止めた。
CREB濃度 の高いニューロンは、より興奮しやすくなるために、記憶の保存に選ばれるのだろうか？
この疑問を解明するために、チョウはもっと多くの CREB を産生するように扁桃体のニューロンを
改変し、改変ニューロンがどのくらい簡単に活性化されるかを、微小電極を使って調べた。
これは興奮性の指標となる。
実験の結果は、改変ニューロンが非改変のニューロンより活性化されやすいことを裏付けた。
改変ニューロンの興奮性の増大（ニューロン間の情報をやり取りする電気インパルスの受信や送信を
起こしやすくなること）は、 CREB濃度 の高いニューロンは記憶固定の過程を始める準備がより
整っている可能性を示唆していた。
この可能性を検証するため、チョウは CREB が多いニューロンのシナプス結合も調べた。
シナプス結合の強度の増大が記憶の形成に不可欠であることを示す証拠は多い。
彼女はマウスに情動的記憶を呼び起こす課題を教え込んだ後、 CREB濃度 が高い扁桃体ニューロンの
シナプス結合が、そのような改変を施されていないニューロンよりも強いかどうかを調べた。
具体的には、微小電流でこれらの細胞のシナプスを刺激し、細胞内に埋め込んだ微小電極で細胞の応答
を記録した。
予想通り、 CREB濃度 の高い扁桃体ニューロンのシナプス結合は他の細胞のものよりも強かった。
この結果は、 CREB濃度 の高いニューロンが情動的記憶を保存しやすいとの見方と整合する。
ジョセリンらは最近、扁桃体にある特定のニューロン集団に恐怖体験の記憶を保存させる実験に成功
した。
ニューロン集団の遺伝子を改変し、興奮性を高めるイオンチャンネルを発現させたのだ。
イオンチャンネルは細胞の表面に生じた孔で、ジョセリンが選んだ特定のイオンチャンネルを発現した
細胞はより活性化されやすくなる。
同様に、バージニア州アッシュバーンのハワード・ヒューズ医学研究所ジャネリア・リサーチ・
キャンパスの神経科学者リー（Albert Lee）の研究チームは、通路を走り回る動物がある地点に来た
ところで海馬ニューロンの興奮性を人為的に高めると、それらのニューロンがその地点で反応しやすく
なることを報告した。
この結果は、ある記憶を保存する細胞の決定に興奮性が重要な役割を果たしているという私たちの発見と
一致する。
さらに、私たちとジョセリンらはそれぞれ、光を使ってニューロンを活性化したり抑制したりできる
「光遺伝学（オプトジェネティク）技術を利用した。
CREB濃度 が高いニューロンにスイッチを入れるためだ。
ます、当時私の研究室にいたロジャーソン（Thomas Rogerson）とジャヤプラカシュ（Balaji
Jayaprakash）がマウスの扁桃体ニューロンの一部を改変し、より多くの CREB と、青色光によって
活性化するイオンチャンネル「チャネルロドプシン２（ChR2）」を作らせた。
また、対照群としてChR２だけを作るように扁桃体ニューロンを改変したマウスも用意した。
次に私たちは、それぞれのマウスに恐怖記憶を植え付けた。
その後マウスに青色光を当てると、扁桃体ニューロンの CREB濃度 を高めたマウスは恐怖記憶を想起
した一方で、対照群は想起せず、恐怖記憶がCREB濃度の高いニューロンに保存されていることを確認
した。
神経活動を観察する顕微鏡
マウスの頭に取り付けた顕微鏡によって、記憶を保存する脳細胞の活動を調べることが可能になった。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
2019年04月26日
セレンディピティ
最終的には、心の働きの脳内メカニス?ムについて述べていきます。
連想を生むーニューロン集団?A
セレンディピティ
異なる記憶の関連付けは
私たちが周囲の世界を理解したり体系化したりする上で重要だ
技術革命によって記憶を関連付けるプロセスが明らかになってきた
A.J.シルバ （カルフォルニア大学ロサンゼルス校）
記憶の関連付けに関する研究を始めた１９９０年代後半、私たちはこの研究に取り組むのみ必要な
ツールも基礎知識も欠けていた。
最初の重要な一歩は、「記憶の割り当て」と呼ばれる概念の発見だった。
脳は特定の規則に従って、学習した情報の断片を、記憶の形成を担う領域に存在する異なる
ニューロン集団に割り当てていることに気づいた。
発見は セレンディピティ（偶然の幸運） がカギとなった
１９９８年に私がエール大学を訪ねた際に、友人で研究仲間のデイビス（Michael Davis, 現在は
エモリー大学）と交わした会話が始まりだ。
彼はラットの情動的記憶、例えば音と電気ショックを関連付ける記憶などを強化するため、
CREB という遺伝子を操作する実験について話してくれた。
CREB遺伝子 が長期記憶の形成に必要であることは、それ以前に私の研究室（現在はカリフォルニア
大学ロサンゼルス校にある）や他の研究グループによって示されていた。
CREB遺伝子 は 記憶に必要な他の遺伝子の発現を調節する タンパク質をコードしている。
学習するとき、一部のシナプス（ニューロンが情報交換に用いる細胞構造）が形成あるいは増強され、
ニューロンどうしが容易に相互作用できるようになる。
CREBタンパク質 はこの過程をつかさどる。
CREB の働きがなければ、ほとんどの経験を忘れてしまうだろう。
私が驚いたのは、デイビスのチームが 扁桃体 （情動的記憶に重要な脳領域）のごく一部の
ニューロンの CREB 濃度 を上げただけでラットの記憶力が向上したことだった。
記憶はどのようにして、高濃度の CREB がある少数の脳細胞に収まったのだろう？
エール大学訪問から何ヶ月もの間、この疑問は私の頭から離れなかった。
CREB は記憶の形成を調節するだけでなく、 CREB を含む細胞が記憶の形成に関与しやすくなる
ように仕向けているのだろうか？
私たちは記憶への関与が判明している脳領域、すなわち 扁桃体 と 海馬 における CREB の役割に狙いを
定めた。
海馬は周辺環境の脳内地図を保存している
科学とは、疑問に答えるだけでなく、疑問を見つける作業でもある。
私はデイビスとの会話から、記憶を処理・保存する領域のニューロンに特定の記憶がどう割り当て
られるかを決める規則（もしそれがあるとして）を、神経科学者はほとんど何も解明していない
ことに気づいた。
そこで、もっと詳しく調べることにした。
デイビスの研究室で CREB を研究していた神経科学者のジョセリン（Sheena A. Josselyn）が
私のチームに加わると、最初の大きなチャンスが訪れた。
彼女は私の研究室と、後にカナダのトロント大学で立ち上げた彼女自身の研究室で、ウイルスを使った
マウスの扁桃体にある特定のニューロンに CREB 遺伝子 のコピーを追加する一連の実験を行った。
そして、コピーを導入されたニューロンは、周辺のニューロンに比べて４倍も恐怖記憶を保存しやすい
ことを示した。
約１０年間の研究後、
２００７年に、私たちはジョセリンらと共同で、
情動的記憶は扁桃体のニューロンに無作為に割り当てられるのではないとの証拠を発表した。
情動的記憶の保存に選ばれるのは CREBタンパク質 を多く含むニューロンだ 。
同じく重要なことに、その後の実験で、
CREB は海馬や大脳皮質など他の脳領域でも同様の役割を持つ ことが示された。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
連想を生むーニューロン集団?A
セレンディピティ
異なる記憶の関連付けは
私たちが周囲の世界を理解したり体系化したりする上で重要だ
技術革命によって記憶を関連付けるプロセスが明らかになってきた
A.J.シルバ （カルフォルニア大学ロサンゼルス校）
記憶の関連付けに関する研究を始めた１９９０年代後半、私たちはこの研究に取り組むのみ必要な
ツールも基礎知識も欠けていた。
最初の重要な一歩は、「記憶の割り当て」と呼ばれる概念の発見だった。
脳は特定の規則に従って、学習した情報の断片を、記憶の形成を担う領域に存在する異なる
ニューロン集団に割り当てていることに気づいた。
発見は セレンディピティ（偶然の幸運） がカギとなった
１９９８年に私がエール大学を訪ねた際に、友人で研究仲間のデイビス（Michael Davis, 現在は
エモリー大学）と交わした会話が始まりだ。
彼はラットの情動的記憶、例えば音と電気ショックを関連付ける記憶などを強化するため、
CREB という遺伝子を操作する実験について話してくれた。
CREB遺伝子 が長期記憶の形成に必要であることは、それ以前に私の研究室（現在はカリフォルニア
大学ロサンゼルス校にある）や他の研究グループによって示されていた。
CREB遺伝子 は 記憶に必要な他の遺伝子の発現を調節する タンパク質をコードしている。
学習するとき、一部のシナプス（ニューロンが情報交換に用いる細胞構造）が形成あるいは増強され、
ニューロンどうしが容易に相互作用できるようになる。
CREBタンパク質 はこの過程をつかさどる。
CREB の働きがなければ、ほとんどの経験を忘れてしまうだろう。
私が驚いたのは、デイビスのチームが 扁桃体 （情動的記憶に重要な脳領域）のごく一部の
ニューロンの CREB 濃度 を上げただけでラットの記憶力が向上したことだった。
記憶はどのようにして、高濃度の CREB がある少数の脳細胞に収まったのだろう？
エール大学訪問から何ヶ月もの間、この疑問は私の頭から離れなかった。
CREB は記憶の形成を調節するだけでなく、 CREB を含む細胞が記憶の形成に関与しやすくなる
ように仕向けているのだろうか？
私たちは記憶への関与が判明している脳領域、すなわち 扁桃体 と 海馬 における CREB の役割に狙いを
定めた。
海馬は周辺環境の脳内地図を保存している
科学とは、疑問に答えるだけでなく、疑問を見つける作業でもある。
私はデイビスとの会話から、記憶を処理・保存する領域のニューロンに特定の記憶がどう割り当て
られるかを決める規則（もしそれがあるとして）を、神経科学者はほとんど何も解明していない
ことに気づいた。
そこで、もっと詳しく調べることにした。
デイビスの研究室で CREB を研究していた神経科学者のジョセリン（Sheena A. Josselyn）が
私のチームに加わると、最初の大きなチャンスが訪れた。
彼女は私の研究室と、後にカナダのトロント大学で立ち上げた彼女自身の研究室で、ウイルスを使った
マウスの扁桃体にある特定のニューロンに CREB 遺伝子 のコピーを追加する一連の実験を行った。
そして、コピーを導入されたニューロンは、周辺のニューロンに比べて４倍も恐怖記憶を保存しやすい
ことを示した。
約１０年間の研究後、
２００７年に、私たちはジョセリンらと共同で、
情動的記憶は扁桃体のニューロンに無作為に割り当てられるのではないとの証拠を発表した。
情動的記憶の保存に選ばれるのは CREBタンパク質 を多く含むニューロンだ 。
同じく重要なことに、その後の実験で、
CREB は海馬や大脳皮質など他の脳領域でも同様の役割を持つ ことが示された。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
2019年04月25日
連想を生む ニューロン集団?@
最終的には、心の働きの脳内メカニス?ムについて述べていきます。
連想を生む
ニューロン集団?@
異なる記憶の関連付けは
私たちが周囲の世界を理解したり体系化したりする上で重要だ
技術革命によって記憶を関連付けるプロセスが明らかになってきた
A.J.シルバ （カルフォルニア大学ロサンゼルス校）
私たちの記憶は、子供の顔や鳥、湖など、この世界のディテールを想起する力によるものだ。
だが実際の経験を思い出すには、脳はそれらのディテールを１つに纏めあげる必要がある。
「これは湖畔の芦の茂みから鳥の一群が突然飛び立ったのを見たときのあの子の表情だ」という
具合に。
記憶を統合する能力は、他の要素にも由来する。
人類が長きにわたって生き延びてこられたのは、「ライオンだ」「ヘビだ」といった個々の情報だけでなく、
その文脈を思い出すことができたおかげだ。
私たちは、そのライオンにアフリカのサバンナの外れでいきなり出くわしたのか、それとも
サンディエゴ動物園でのんびりと眺めたのかを思い出せる。
現在の生活にはまた別のタイプの敵が存在し、これに対処するためには、複数の記憶を長期間に
わたって関連付けておく能力が必要だ。
一見魅力的な投資話に乗る価値があるかどうかは、その情報の出所で決まる。
例えば、その話を持ってきた人物が誠実かどうかだ。
情報の出所とその人の性格についての記憶がリンクしていないと、惨憺たる結果を招きかねない。
神経科学では現在、異なる時刻や場所にまたがる記憶を脳がどのように関連付けているかを明らかに
する研究が始まっている。
従来の研究の圧倒的多数は、私たちが記憶をどう獲得し、保存し、想起し、変更しているのかに着目
していた。
だが、大抵の記憶は孤立して存在しているわけではない。
ある記憶が別の記憶を呼び起こし、絡み合った一連の記憶を作り出す。
そのおかげで、私たちは周囲の状況をより正確に予測したり理解したりできるのだ。
脳が記憶を関連付けるのに用いている基本的なメカニズムが、徐々に明らかになってきた。
ここ２０年間にわたる、私たちや他の研究チームの研究の結果だ。
個々の記憶の関連付けの際に起きる物理的過程を理解することは、脳の仕組みの解明の手がかりに
なるだけではない。
記憶を作り、関連付けることを妨げる記憶障害の予防にも役立つだろう。
記憶の割り当てと関連づけ
■ 記憶の研究に革命が起きている。
個々のニューロンの活動を画像化する技術やニューロンを正確なタイミングでオン・オフする技術が
開発され、数年前にはSFの話と考えられていた脳科学実験が可能になった。
■ そうした実験によって、記憶は情報の処理や保存を行う脳領域のニューロンにランダムに割り当て
られているのではないことがわかった。
どのニューロンが特定の記憶を保持するかを決めるメカニズムがあるようだ。
■ どのニューロンでどの記憶を記録するかを制御する脳機能は、記憶を強化したり、関連付けたりする
のに重要だ。
多くの神経精神疾患患者や加齢で認知機能が低下している人は、そうした機能がうまく働かなく
なっている。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
連想を生む
ニューロン集団?@
異なる記憶の関連付けは
私たちが周囲の世界を理解したり体系化したりする上で重要だ
技術革命によって記憶を関連付けるプロセスが明らかになってきた
A.J.シルバ （カルフォルニア大学ロサンゼルス校）
私たちの記憶は、子供の顔や鳥、湖など、この世界のディテールを想起する力によるものだ。
だが実際の経験を思い出すには、脳はそれらのディテールを１つに纏めあげる必要がある。
「これは湖畔の芦の茂みから鳥の一群が突然飛び立ったのを見たときのあの子の表情だ」という
具合に。
記憶を統合する能力は、他の要素にも由来する。
人類が長きにわたって生き延びてこられたのは、「ライオンだ」「ヘビだ」といった個々の情報だけでなく、
その文脈を思い出すことができたおかげだ。
私たちは、そのライオンにアフリカのサバンナの外れでいきなり出くわしたのか、それとも
サンディエゴ動物園でのんびりと眺めたのかを思い出せる。
現在の生活にはまた別のタイプの敵が存在し、これに対処するためには、複数の記憶を長期間に
わたって関連付けておく能力が必要だ。
一見魅力的な投資話に乗る価値があるかどうかは、その情報の出所で決まる。
例えば、その話を持ってきた人物が誠実かどうかだ。
情報の出所とその人の性格についての記憶がリンクしていないと、惨憺たる結果を招きかねない。
神経科学では現在、異なる時刻や場所にまたがる記憶を脳がどのように関連付けているかを明らかに
する研究が始まっている。
従来の研究の圧倒的多数は、私たちが記憶をどう獲得し、保存し、想起し、変更しているのかに着目
していた。
だが、大抵の記憶は孤立して存在しているわけではない。
ある記憶が別の記憶を呼び起こし、絡み合った一連の記憶を作り出す。
そのおかげで、私たちは周囲の状況をより正確に予測したり理解したりできるのだ。
脳が記憶を関連付けるのに用いている基本的なメカニズムが、徐々に明らかになってきた。
ここ２０年間にわたる、私たちや他の研究チームの研究の結果だ。
個々の記憶の関連付けの際に起きる物理的過程を理解することは、脳の仕組みの解明の手がかりに
なるだけではない。
記憶を作り、関連付けることを妨げる記憶障害の予防にも役立つだろう。
記憶の割り当てと関連づけ
■ 記憶の研究に革命が起きている。
個々のニューロンの活動を画像化する技術やニューロンを正確なタイミングでオン・オフする技術が
開発され、数年前にはSFの話と考えられていた脳科学実験が可能になった。
■ そうした実験によって、記憶は情報の処理や保存を行う脳領域のニューロンにランダムに割り当て
られているのではないことがわかった。
どのニューロンが特定の記憶を保持するかを決めるメカニズムがあるようだ。
■ どのニューロンでどの記憶を記録するかを制御する脳機能は、記憶を強化したり、関連付けたりする
のに重要だ。
多くの神経精神疾患患者や加齢で認知機能が低下している人は、そうした機能がうまく働かなく
なっている。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
2019年04月24日
「震災の日の昼食はラーメン」 —些細なことも長く鮮明に記憶する理由
最終的には、心の働きの脳内メカニス?ムについて述べていきます。
記憶を作り変える?C
—些細なことも長く鮮明に記憶する理由
通常ならばほんの数日で忘れるような出来事も、前後の数時間に強烈な体験があるといつまでも鮮明に
覚えていたりする。
大地震の起きる前に、よく行く馴染みの店でラーメンを食べたというような記憶だ。
なぜ、こんなことが起きるのか、その理由が見えてきた。
海馬などの１つひとつの神経細胞には数万個のシナプスがあり、これを介して他の神経細胞と連絡して
いる。
複数のセルアセンブリに属する神経細胞は、個々のシナプスでつながる相手が決まっている。
シナプスAでは記憶Aのセルアセンブリと、シナプスBでは記憶Bの神経細胞グループとつながると
いった具合だ。
これを可能にしているのは、特定のシナプスを識別する仕組みだ。
この仕組みで、強烈な体験の前後にあった些細な出来事をいつまでも鮮明に記憶していることを
説明出来る。
特定のシナプスを識別する仕組み
?シナプスから入力があると、そのシナプスのゲートが開き、核に向かって信号が届く。
?信号を受けて、記憶保持に必要なタンパク質PRPが合成される。
PRPは全てのシナプスの入り口近くまで届けられるが、ゲートの開いているシナプスのみ
入っていく。
たまたまゲートが開いていると……
?昼食にラーメンを食べたといった日常的な些細な記憶の入力では、ゲートは開くが、
記憶保持用タンパク質は作られない。
?その直後に、大地震のような強烈な体験があって長期記憶保持用タンパク質PRPが作られると、
大地震体験のシナプスだけではなく、たまたま開いていた日常的体験のシナプスにもPRPが入り込む。
こうなると、本来は数日で忘れるような記憶が、いつまでも保持される。
シナプスタグの実態は？
２０年前に提唱されたこの説は、今でも有力だ。
私たちは、その検証を行い、タグの実態を突き止めようとした。
まず、記憶保持用タンパク質の一種である Vesl-1S（Homer-1a） の働きを顕微鏡で追跡した。
そして Vesl-1S は神経細胞の細胞体の部分
で合成された後、全てのシナプスの近くまで運ばれていることを視認した。
シナプスには、情報の送り手側と受け手側になる神経細胞があり、受け手側のシナプスには
「スパイン」というトゲのような突起になっている。
私たちは、 Vesl-1S が全てのスパインの
入り口近くに達するものの、中にまで入っていくのは入力を受けて活動したスパインのみである
ことを見出した。
スパインの入り口にゲート（門）があり、シナプスが活動するとこれが開いて記憶保持用タンパク質
を中に通す。
フライとモリスが想定したシナプスタグの実態は、スパインの入り口にあるゲートだったのだ。
このような仕組みで特定の記憶だけに対応するシナプス特異性が保障され、それぞれの記憶は混線する
ことなく正確に蓄えられる。
ここで先ほどの問いに戻ろう
行動タグに見られる本来は短期記憶で終わるもの（昼食の内容やマウス実験での盃などの新しい物）
が、なぜ長期記憶となったのだろうか。
この謎はシナプスタグで説明できる。
神経細胞では以下のようなことが起きていたのだと考えられる。
まず、昼食にラーメンを食べたことやマウス実験での新しい物など、短期間覚えている程度の弱い
信号が、ある神経細胞のシナプスAに来る。
この入力によって、シナプスAのスパインのゲートは開くが、長期記憶保存用のタンパク質は作られない。
その前後１時間ほどの間に、大地震やマウス実験での隙間だらけの床といった強烈な体験による
強い信号が、同じ神経細胞のシナプスBにはいる。シナプスBからの信号を受け、細胞体で記憶保持用
タンパク質が合成される。
些細なことの記憶を担っていたシナプスAのスパインにも記憶保持用タンパク質が届き、たまたま
ゲートが開いていたためこれを取り込み、シナプス結合が強化される。
短期的なシナプス強化で終わるはずだったシナプスAの強化が長期的に持続するようになり、
ラーメンを食べたことやマウス実験での新しい物の記憶が長期化する。
ゲートの実体やこうしたシナプスレベルでの仕組みが、記憶どうしの連合の仕組みとして一般化
できるかどうかは今後に残された課題である。
新しい技術が研究を進める
ここ１０年ほどの記憶研究は驚くべきスピードで進んできた。
新しい実験技術の開発が、従来はアプローチできなかった疑問に取り組むことを可能にしているのだ。
特に、神経細胞の活動を光のオン・オフで制御できるようにした光遺伝学と、今回は紹介しなかっ
たが、超小型内視鏡を用いた脳内の神経細胞活動のリアルタイム可視化技術の登場は大きい。
これらの技術は、今後も脳科学研究に大きなインパクトを与えるだろう。
脳は情報を細胞集団としてのセルアセンブリという形で符号化して処理する。
そのセルアセンブリはシナプスどうしの得意的な結合で形成される。
リアルタイム可視化技術は、それらの現象を目で見える形で提供してくれるが、得られたデータは
膨大なものとなる。
今後は、ビッグデータの数理的な解析が重要になってくるだろう。（了）
著者 井ノ口薫（いのくち・かおる）
富山大学大学院医学薬学研究部（医学）教授。
専門は分子脳科学。
名古屋大学農学部を卒業後、同大学大学院農学研究科で博士号を１９８４年に取得。
米コロンビア大学医学部、三菱化成生命科学研究所などを経て、２００９年より現職。
分子生物学・生化学から細胞生物学・組織化学・電気生理学・光遺伝学・行動薬理学までの
幅広い手法を用いて、記憶形成メカニズムを研究している。
もっと知るには…
『記憶をあやつる』、井ノ口薫著、角川選書、２０１５年。
『記憶をコントロールする：分子脳科学の挑戦』、井ノ口薫著、岩波科学ライブラリー、２０１３年。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
記憶を作り変える?C
—些細なことも長く鮮明に記憶する理由
通常ならばほんの数日で忘れるような出来事も、前後の数時間に強烈な体験があるといつまでも鮮明に
覚えていたりする。
大地震の起きる前に、よく行く馴染みの店でラーメンを食べたというような記憶だ。
なぜ、こんなことが起きるのか、その理由が見えてきた。
海馬などの１つひとつの神経細胞には数万個のシナプスがあり、これを介して他の神経細胞と連絡して
いる。
複数のセルアセンブリに属する神経細胞は、個々のシナプスでつながる相手が決まっている。
シナプスAでは記憶Aのセルアセンブリと、シナプスBでは記憶Bの神経細胞グループとつながると
いった具合だ。
これを可能にしているのは、特定のシナプスを識別する仕組みだ。
この仕組みで、強烈な体験の前後にあった些細な出来事をいつまでも鮮明に記憶していることを
説明出来る。
特定のシナプスを識別する仕組み
?シナプスから入力があると、そのシナプスのゲートが開き、核に向かって信号が届く。
?信号を受けて、記憶保持に必要なタンパク質PRPが合成される。
PRPは全てのシナプスの入り口近くまで届けられるが、ゲートの開いているシナプスのみ
入っていく。
たまたまゲートが開いていると……
?昼食にラーメンを食べたといった日常的な些細な記憶の入力では、ゲートは開くが、
記憶保持用タンパク質は作られない。
?その直後に、大地震のような強烈な体験があって長期記憶保持用タンパク質PRPが作られると、
大地震体験のシナプスだけではなく、たまたま開いていた日常的体験のシナプスにもPRPが入り込む。
こうなると、本来は数日で忘れるような記憶が、いつまでも保持される。
シナプスタグの実態は？
２０年前に提唱されたこの説は、今でも有力だ。
私たちは、その検証を行い、タグの実態を突き止めようとした。
まず、記憶保持用タンパク質の一種である Vesl-1S（Homer-1a） の働きを顕微鏡で追跡した。
そして Vesl-1S は神経細胞の細胞体の部分
で合成された後、全てのシナプスの近くまで運ばれていることを視認した。
シナプスには、情報の送り手側と受け手側になる神経細胞があり、受け手側のシナプスには
「スパイン」というトゲのような突起になっている。
私たちは、 Vesl-1S が全てのスパインの
入り口近くに達するものの、中にまで入っていくのは入力を受けて活動したスパインのみである
ことを見出した。
スパインの入り口にゲート（門）があり、シナプスが活動するとこれが開いて記憶保持用タンパク質
を中に通す。
フライとモリスが想定したシナプスタグの実態は、スパインの入り口にあるゲートだったのだ。
このような仕組みで特定の記憶だけに対応するシナプス特異性が保障され、それぞれの記憶は混線する
ことなく正確に蓄えられる。
ここで先ほどの問いに戻ろう
行動タグに見られる本来は短期記憶で終わるもの（昼食の内容やマウス実験での盃などの新しい物）
が、なぜ長期記憶となったのだろうか。
この謎はシナプスタグで説明できる。
神経細胞では以下のようなことが起きていたのだと考えられる。
まず、昼食にラーメンを食べたことやマウス実験での新しい物など、短期間覚えている程度の弱い
信号が、ある神経細胞のシナプスAに来る。
この入力によって、シナプスAのスパインのゲートは開くが、長期記憶保存用のタンパク質は作られない。
その前後１時間ほどの間に、大地震やマウス実験での隙間だらけの床といった強烈な体験による
強い信号が、同じ神経細胞のシナプスBにはいる。シナプスBからの信号を受け、細胞体で記憶保持用
タンパク質が合成される。
些細なことの記憶を担っていたシナプスAのスパインにも記憶保持用タンパク質が届き、たまたま
ゲートが開いていたためこれを取り込み、シナプス結合が強化される。
短期的なシナプス強化で終わるはずだったシナプスAの強化が長期的に持続するようになり、
ラーメンを食べたことやマウス実験での新しい物の記憶が長期化する。
ゲートの実体やこうしたシナプスレベルでの仕組みが、記憶どうしの連合の仕組みとして一般化
できるかどうかは今後に残された課題である。
新しい技術が研究を進める
ここ１０年ほどの記憶研究は驚くべきスピードで進んできた。
新しい実験技術の開発が、従来はアプローチできなかった疑問に取り組むことを可能にしているのだ。
特に、神経細胞の活動を光のオン・オフで制御できるようにした光遺伝学と、今回は紹介しなかっ
たが、超小型内視鏡を用いた脳内の神経細胞活動のリアルタイム可視化技術の登場は大きい。
これらの技術は、今後も脳科学研究に大きなインパクトを与えるだろう。
脳は情報を細胞集団としてのセルアセンブリという形で符号化して処理する。
そのセルアセンブリはシナプスどうしの得意的な結合で形成される。
リアルタイム可視化技術は、それらの現象を目で見える形で提供してくれるが、得られたデータは
膨大なものとなる。
今後は、ビッグデータの数理的な解析が重要になってくるだろう。（了）
著者 井ノ口薫（いのくち・かおる）
富山大学大学院医学薬学研究部（医学）教授。
専門は分子脳科学。
名古屋大学農学部を卒業後、同大学大学院農学研究科で博士号を１９８４年に取得。
米コロンビア大学医学部、三菱化成生命科学研究所などを経て、２００９年より現職。
分子生物学・生化学から細胞生物学・組織化学・電気生理学・光遺伝学・行動薬理学までの
幅広い手法を用いて、記憶形成メカニズムを研究している。
もっと知るには…
『記憶をあやつる』、井ノ口薫著、角川選書、２０１５年。
『記憶をコントロールする：分子脳科学の挑戦』、井ノ口薫著、岩波科学ライブラリー、２０１３年。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
2019年04月23日
強烈な体験の前後では 些細なことも長い記憶する
最終的には、心の働きの脳内メカニス?ムについて述べていきます。
記憶を作り変える?B
強烈な体験の前後では
些細なことも長い記憶する
神経細胞には数多くのシナプスがあり、それを通じて他の神経細胞と情報をやり取りしている。
海馬や大脳皮質では、１つの神経細胞がそれぞれ数万個程度のシナプス結合で他の神経細胞とつながっている。
１つひとつの神経細胞に着目すると、自身が持つたくさんのシナプスでの結合を用いて異なるセルアセンブリに
所属しているらしい。
記憶が連合するときに、シナプスのレベルでは何が起こっているのだろうか？
この質問に対する答えは完全には明らかにされていないが、その取っかかりとなる研究が進められつつある。
「 行動タグ と シナプスタグ 」である。
東日本大震災が起こった２０１１年３月１１日の事は、地震発生の２〜３時間前から些細な出来事を含めて妙にはっきりと覚えている人が多い。
例えば、昼食にはよく行く店でラーメンを食べたといったようなことである。
ほんの数日前の昼食に何を食べたのかさえ、記憶があやふやになることが多いのに、震災の日のことは数年
経ってもしっかりと記憶しているのだ。
このように、 強烈な体験 をすると その前後の些細な出来事も一緒に長期記憶として保存 されてしまうことが
あり、これを 「行動タグ」 と呼んでいる。
この現象は人間だけでなくマウスのような実験動物でも生じることが報告されている。
行動タグも２つの記憶が関連付けられる現象だ。
私たちのグループは、 行動タグが成立するとき には、 些細なことと強烈な体験の記憶痕跡セルアセンブリが
オーバーラップしてくる ことを発見した。
実験では、マウスがすぐに忘れるような記憶の課題と強烈な体験を組み合わせた。
まず、マウスにとっては初めての“新しい物”を置いたケージにマウスを入れる。
新しい物には盃（さかづき）やスタンプなどを使った。
マウスには見慣れない物なので、鼻先を近づけて長い時間をかけて探索する。
一旦ケージから出し３０分後に戻しても、今度はそれほど長時間の探索はしない。
マウスには既知の物になったからだ。
しかし、１日経つと忘れていまい、新しい物として再び探索に長い時間をかけるようになる。
同じマウスに強烈な体験もさせる。
床が、細い棒を広い間隔で並べただけの隙間だらけになっているケージに入れるのだ。
新しい物の課題と強烈な体験の間隔が１時間以内だと、マウスは新しいものを長時間記憶するようになる。
行動タグが成立するのだ。
しかし、３時間以上離れているとすぐに忘れてしまい行動タグは成立しなかった。
これらの記憶に関与する 海馬では、行動タグが成立する場合、それぞれの記憶に対応するセルアセンブリの
オーバーラップが増大した 。
先ほど紹介した実験と同じ手法で、 光遺伝学の手法によって強烈な体験の記憶痕跡セルアセンブリの活動を
人為的に抑制 したところ、盃などの 新しい物の記憶が思い出せなくなった 。
行動タグが成立するには、些細な出来事と強烈な体験のセルアセンブリがオーバーラップすることが重要 だと
わかる。
さて、その時にシナプスのレベルでは何が起きているのだろう。
この問いの答えを紹介する前に、まずは記憶の混線が起きない仕組みを紹介しよう。
個々の記憶は別々に覚える
ここまで記憶の連合について話してきたが、それも１つひとつの記憶を“個別に”覚えているからこそ可能な
わけだ。
私はワインを飲みながら、テレビで世界陸上の１００メートル決勝のボルトの走りを見たことを覚えているが、ワインを飲んでいるのはボルトで、走っているのは自分といった記憶の混線は生じない。
あまりに当たり前なので、気にもとめないだろうが、１つひとつのイベントを厳密に区別して覚えていないと、記憶の混線は避けられないはずなのだ。
なぜ、そのようなことが可能なのだろうか？
その説明として、１９９７年にドイツのフライ（Uwe Frey）と英国のモリス（Richard G. M. Morris）は
「シナプスタグ」 という仮説を提唱した。
シナプスタグ説では、１つの神経細胞は１つの記憶だけに関与しているのではなく、複数の記憶に関与して
いると考える。
Aという記憶とBという記憶が関連付けを欠いた独立した記憶であっても、それぞれを担うセルアセンブリは
完全に別というわけではなく、数は少ないものの両方のセルアセンブリに所属する（つまり、両方の記憶を
担う）神経細胞が存在するというのだ。
その神経細胞では、AグループのシナプスとBグループのシナプスはつながる相手が異なるために、
それぞれ別の記憶を保持していることになる。
つまり、それぞれのシナプスは同じ細胞に付随しているにもかかわらず、異なる集団に属しているわけだ。
シナプスを介してつながる細胞は、互いがつながるべき相手を厳密に認識して結合していることになる。
これは、 シナプス特異性 と呼ばれている。
シナプス特異性に関する最大の謎は、神経細胞が個々のシナプスをどうやって区別しているか 、という点だ。
シナプスでの結びつきを強化して長期間保たれる記憶となるには 記憶保持用のタンパク質 が必要となり、
それは PRP（plasticity-related protein） と総称されている。
「それぞれが異なる相手とつながっている多数のシナプスを、どのように区別しているのか」という問いは、
言い換えれば 「記憶保持用タンパク質PRPをどうやって必要とするシナプスだけに届けているのか」 と
いうことになる。
あるシナプスに長期記憶の入力があると、そのシグナルが核に伝わり、遺伝子発現を誘導してシナプス強化用
のタンパク質PRPを合成する。
しかし、このタンパク質は強化すべきシナプスのみで使われなければならない。
そうでないと、関係のない情報に関与しているシナプスまで強化してしまい、「私はワインを飲みながら世界
陸上の決勝で走った」という支離滅裂な記憶になりかねない。
フライとモリスは２経路実験と呼ぶ電気生理学的な実験から、活動したシナプスには何らかの痕跡（シナプス
タグ）ができるのだろうと提唱した。
タグの実態は、当時は不明のままだったが、タグを持つシナプスのみが識別されることで、そのシナプスのみ
に記憶保持用タンパク質が届くとした。
言い換えると、
利用して結合を強化できる と考えた。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
記憶を作り変える?B
強烈な体験の前後では
些細なことも長い記憶する
神経細胞には数多くのシナプスがあり、それを通じて他の神経細胞と情報をやり取りしている。
海馬や大脳皮質では、１つの神経細胞がそれぞれ数万個程度のシナプス結合で他の神経細胞とつながっている。
１つひとつの神経細胞に着目すると、自身が持つたくさんのシナプスでの結合を用いて異なるセルアセンブリに
所属しているらしい。
記憶が連合するときに、シナプスのレベルでは何が起こっているのだろうか？
この質問に対する答えは完全には明らかにされていないが、その取っかかりとなる研究が進められつつある。
「 行動タグ と シナプスタグ 」である。
東日本大震災が起こった２０１１年３月１１日の事は、地震発生の２〜３時間前から些細な出来事を含めて妙にはっきりと覚えている人が多い。
例えば、昼食にはよく行く店でラーメンを食べたといったようなことである。
ほんの数日前の昼食に何を食べたのかさえ、記憶があやふやになることが多いのに、震災の日のことは数年
経ってもしっかりと記憶しているのだ。
このように、 強烈な体験 をすると その前後の些細な出来事も一緒に長期記憶として保存 されてしまうことが
あり、これを 「行動タグ」 と呼んでいる。
この現象は人間だけでなくマウスのような実験動物でも生じることが報告されている。
行動タグも２つの記憶が関連付けられる現象だ。
私たちのグループは、 行動タグが成立するとき には、 些細なことと強烈な体験の記憶痕跡セルアセンブリが
オーバーラップしてくる ことを発見した。
実験では、マウスがすぐに忘れるような記憶の課題と強烈な体験を組み合わせた。
まず、マウスにとっては初めての“新しい物”を置いたケージにマウスを入れる。
新しい物には盃（さかづき）やスタンプなどを使った。
マウスには見慣れない物なので、鼻先を近づけて長い時間をかけて探索する。
一旦ケージから出し３０分後に戻しても、今度はそれほど長時間の探索はしない。
マウスには既知の物になったからだ。
しかし、１日経つと忘れていまい、新しい物として再び探索に長い時間をかけるようになる。
同じマウスに強烈な体験もさせる。
床が、細い棒を広い間隔で並べただけの隙間だらけになっているケージに入れるのだ。
新しい物の課題と強烈な体験の間隔が１時間以内だと、マウスは新しいものを長時間記憶するようになる。
行動タグが成立するのだ。
しかし、３時間以上離れているとすぐに忘れてしまい行動タグは成立しなかった。
これらの記憶に関与する 海馬では、行動タグが成立する場合、それぞれの記憶に対応するセルアセンブリの
オーバーラップが増大した 。
先ほど紹介した実験と同じ手法で、 光遺伝学の手法によって強烈な体験の記憶痕跡セルアセンブリの活動を
人為的に抑制 したところ、盃などの 新しい物の記憶が思い出せなくなった 。
行動タグが成立するには、些細な出来事と強烈な体験のセルアセンブリがオーバーラップすることが重要 だと
わかる。
さて、その時にシナプスのレベルでは何が起きているのだろう。
この問いの答えを紹介する前に、まずは記憶の混線が起きない仕組みを紹介しよう。
個々の記憶は別々に覚える
ここまで記憶の連合について話してきたが、それも１つひとつの記憶を“個別に”覚えているからこそ可能な
わけだ。
私はワインを飲みながら、テレビで世界陸上の１００メートル決勝のボルトの走りを見たことを覚えているが、ワインを飲んでいるのはボルトで、走っているのは自分といった記憶の混線は生じない。
あまりに当たり前なので、気にもとめないだろうが、１つひとつのイベントを厳密に区別して覚えていないと、記憶の混線は避けられないはずなのだ。
なぜ、そのようなことが可能なのだろうか？
その説明として、１９９７年にドイツのフライ（Uwe Frey）と英国のモリス（Richard G. M. Morris）は
「シナプスタグ」 という仮説を提唱した。
シナプスタグ説では、１つの神経細胞は１つの記憶だけに関与しているのではなく、複数の記憶に関与して
いると考える。
Aという記憶とBという記憶が関連付けを欠いた独立した記憶であっても、それぞれを担うセルアセンブリは
完全に別というわけではなく、数は少ないものの両方のセルアセンブリに所属する（つまり、両方の記憶を
担う）神経細胞が存在するというのだ。
その神経細胞では、AグループのシナプスとBグループのシナプスはつながる相手が異なるために、
それぞれ別の記憶を保持していることになる。
つまり、それぞれのシナプスは同じ細胞に付随しているにもかかわらず、異なる集団に属しているわけだ。
シナプスを介してつながる細胞は、互いがつながるべき相手を厳密に認識して結合していることになる。
これは、 シナプス特異性 と呼ばれている。
シナプス特異性に関する最大の謎は、神経細胞が個々のシナプスをどうやって区別しているか 、という点だ。
シナプスでの結びつきを強化して長期間保たれる記憶となるには 記憶保持用のタンパク質 が必要となり、
それは PRP（plasticity-related protein） と総称されている。
「それぞれが異なる相手とつながっている多数のシナプスを、どのように区別しているのか」という問いは、
言い換えれば 「記憶保持用タンパク質PRPをどうやって必要とするシナプスだけに届けているのか」 と
いうことになる。
あるシナプスに長期記憶の入力があると、そのシグナルが核に伝わり、遺伝子発現を誘導してシナプス強化用
のタンパク質PRPを合成する。
しかし、このタンパク質は強化すべきシナプスのみで使われなければならない。
そうでないと、関係のない情報に関与しているシナプスまで強化してしまい、「私はワインを飲みながら世界
陸上の決勝で走った」という支離滅裂な記憶になりかねない。
フライとモリスは２経路実験と呼ぶ電気生理学的な実験から、活動したシナプスには何らかの痕跡（シナプス
タグ）ができるのだろうと提唱した。
タグの実態は、当時は不明のままだったが、タグを持つシナプスのみが識別されることで、そのシナプスのみ
に記憶保持用タンパク質が届くとした。
言い換えると、
利用して結合を強化できる と考えた。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
2019年04月22日
２つの記憶を連合させる
最終的には、心の働きの脳内メカニス?ムについて述べていきます。
記憶を作り変える?B
記憶の実態は、神経細胞の特定の集団だ
一部の細胞が活動すると集団全体が活動する
２つの記憶を連合させる
マウスに丸い部屋での体験と、よく分からない部屋に入れられていきなり電気ショックを与えられた経験を
学習させる。
それぞれの体験に対して、脳では特定のセルアセンブリができる。
マウスがくつろいでいる時に、レーザー光照射で両方のセルアセンブリを一緒に活性化させる。
マウスは丸い部屋の記憶と電気ショック記憶を同時に想起する。
その後、丸い部屋に入れると電気ショックへの恐怖に対するすくみ反応を見せるようになる。
別の形の部屋ではすくみ反応は見せない。
記憶をつなげ、切り離す
こうして、完全に人工的な手法でも、記憶を連合できることを示せた。
さらに、重要なことが示唆された。
「記憶が連合するときに記憶痕跡セルアセンブリで何が起こっているのか」という、
かねてからの謎に対する答えだ。
この実験では、記憶を連合させために、それぞれのセルアセンブリを同期活動させた。
個々の記憶に対する記憶痕跡セルアセンブリは、本来は別々のものであったのが、同期活動することで
シナプス結合の増強（シナプスの長期増強）を起こし、両者に所属する神経細胞（オーバーラップ神経細胞）
が増え、それらを介して１つの記憶痕跡セルアセンブリになったらしい。
その結果、丸い部屋を思い出せば、電気ショックが自動的に思い出されるようになったわけだ。
２つの記憶が連合するときに、それぞれの記憶痕跡セルアセンブリの間で両方に属する神経細胞が増えること
は、カリフォルニア大学ロサンゼルス校のシルバ（Alcino Silva）のグループやカナダのトロント大学の
ジョセリン（Sheena Josselyn）のブループも報告している。
シルバらは、数時間以内に異なる２つの空間を経験すると、それぞれの空間記憶どうしの間に関連付けが起
きることを見出した。
同様に、ジョセリンらは、異なる恐怖体験を数時間以内に経験すると、恐怖記憶どうしが関連付けられること
を示した。
シルバらは海馬、ジョセリンらは扁桃体において、記憶が連合するときにそれぞれの記憶痕跡セルアセンブリ
で両方に属するオーバーラップ細胞が増大することを見出している。
そこで、私たちはオーバーラップした記憶痕跡セルアセンブリの役割を調べることにした。
ます、２つの異なる記憶課題をマウスに学習させた。
選んだ課題は味覚嫌悪学習と音恐怖条件づけ学習である。
味覚嫌悪学習では、マウスの好きな甘いサッカリン水溶液を与え、その３０分後に軽い毒である塩化リチウム
溶液を投与して、気だるい状態になるようにした。
すると、マウスは大好きだったはずのサッカリン水溶液を避けるようになる。
一方、音恐怖条件づけ学習では、ブザー音と足への電気ショックを組み合わせた。
これを学習したマウスは、ブザー音を聞くと電気ショックへの恐怖からすくみ反応を示すようになる。
それぞれの学習は数日の間を空けて行っているので、味覚嫌悪と音恐怖は関連のないものとして記憶される。
サッカリン水溶液を飲んでも、電気ショックへの恐怖からすくむことはない。
その後、マウスがサッカリン水溶液を飲むと直ちにブザー音がなる経験を繰り返し与えた。
この時マウスは味覚嫌悪記憶を思い出すと同時に音恐怖記憶を思い出す。
すると、マウスはサッカリン水溶液を飲むとすくみ反応を示すようになった。
本来は別々に形成された味覚嫌悪記憶と音恐怖記憶が、繰り返して同時に想起されることによって
関連付けられたのだ。
同時想起を行ったマウスの脳を調べると、両方の記憶形成に関わる扁桃体で、味覚嫌悪と音恐怖の記憶痕跡
セルアセンブリの重なりが増えることが観察された。
２つの記憶が連合するときに、オーバーラップ記憶痕跡セルアセンブリが増大するわけだ。
また、繰り返し同時想起をすることで、味覚嫌悪と音恐怖のそれぞれのセルアセンブリが同期して活動し、
それが両者の間のオーバーラップを引き起こし、２つの記憶の連合が強化されることが明らかになった。
次に、この実験で関連付けられた記憶を切り離すことを試みた。
まず、遺伝子組換え技術と光遺伝学の手法を組み合わせて、オーバーラップした細胞だけに、光に反応する
タンパク質ArchTを発現させた。
ArchTを持つ神経細胞に光をあてると、その神経細胞の活動を抑制することができる。
マウスはサッカリン水溶液を飲むと、連合した記憶を思い出してすくみ反応を示す。
実験では、サッカリン水溶液を飲んだ時に、光照射することでオーバーラップしたセルアセンブリの活動だけ
を選択的に抑えるようにした。
すると、サッカリン水溶液が引き金となるすくみ反応が弱くなった。
一方で、この操作は、もともとの味覚嫌悪記憶と音恐怖条件づけ記憶の想起には、影響を与えなかった。
つまり、サッカリン水溶液への嫌悪やブザー音でのすくみ反応は消滅しないのだ。
これらの一連の実験をまとめる。
独立した２つの記憶は、繰り返し同時想起で増えていくオーバーラップしたセルアセンブリによって関連付けられることが明らかになった。
また、記憶の連合だけに関わり、記憶そのものの想起には必須でないセルアセンブリが存在することも明らかになった。
こうして、記憶が関連付けられる時にセルアセンブリレベルで起きていることはかなりわかってきた。
セルアセンブリは経験に応じてダイナミックに変化していくのだ。
脳科学研究を変えた光遺伝学
光遺伝学（オプトジェネティクス）は、レーザー光を照射することで特定の細胞だけを活性化したり不活性に
したりする技術。
この技術の登場により、特定の神経細胞の活動を自在にコントロールできるようになり、脳科学の研究が一気
に加速した。
光遺伝学では、特定の波長の光に反応する「オプシン」という膜タンパク質を使う。
オプシンは藻類などが持つタンパク質で、光の刺激によって細胞内へのイオンの出入りを調節する役割がある。
これをウイルスベクターの力を借りて、マウスのような実験動物の脳細胞などに組み込む。
こうすると、光のON/OFFで神経細胞の活動を操作することが可能になる。
オプシン遺伝子をプロモーターと呼ばれるDNA配列の後ろにつなぐと、遺伝子は特定の細胞でのみ活性化する。
改変した遺伝子をウイルスベクターに組み込んで、マウスの脳に注射する。
ウイルスベクターは多数の神経細胞に感染するが、プロモーターの制御があるため特定の神経細胞のみが
オプシンタンパク質を作る。
光ファイバーを脳に挿入し、神経細胞に光を当てて、特定の神経活動をコントロールする。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
記憶を作り変える?B
記憶の実態は、神経細胞の特定の集団だ
一部の細胞が活動すると集団全体が活動する
２つの記憶を連合させる
マウスに丸い部屋での体験と、よく分からない部屋に入れられていきなり電気ショックを与えられた経験を
学習させる。
それぞれの体験に対して、脳では特定のセルアセンブリができる。
マウスがくつろいでいる時に、レーザー光照射で両方のセルアセンブリを一緒に活性化させる。
マウスは丸い部屋の記憶と電気ショック記憶を同時に想起する。
その後、丸い部屋に入れると電気ショックへの恐怖に対するすくみ反応を見せるようになる。
別の形の部屋ではすくみ反応は見せない。
記憶をつなげ、切り離す
こうして、完全に人工的な手法でも、記憶を連合できることを示せた。
さらに、重要なことが示唆された。
「記憶が連合するときに記憶痕跡セルアセンブリで何が起こっているのか」という、
かねてからの謎に対する答えだ。
この実験では、記憶を連合させために、それぞれのセルアセンブリを同期活動させた。
個々の記憶に対する記憶痕跡セルアセンブリは、本来は別々のものであったのが、同期活動することで
シナプス結合の増強（シナプスの長期増強）を起こし、両者に所属する神経細胞（オーバーラップ神経細胞）
が増え、それらを介して１つの記憶痕跡セルアセンブリになったらしい。
その結果、丸い部屋を思い出せば、電気ショックが自動的に思い出されるようになったわけだ。
２つの記憶が連合するときに、それぞれの記憶痕跡セルアセンブリの間で両方に属する神経細胞が増えること
は、カリフォルニア大学ロサンゼルス校のシルバ（Alcino Silva）のグループやカナダのトロント大学の
ジョセリン（Sheena Josselyn）のブループも報告している。
シルバらは、数時間以内に異なる２つの空間を経験すると、それぞれの空間記憶どうしの間に関連付けが起
きることを見出した。
同様に、ジョセリンらは、異なる恐怖体験を数時間以内に経験すると、恐怖記憶どうしが関連付けられること
を示した。
シルバらは海馬、ジョセリンらは扁桃体において、記憶が連合するときにそれぞれの記憶痕跡セルアセンブリ
で両方に属するオーバーラップ細胞が増大することを見出している。
そこで、私たちはオーバーラップした記憶痕跡セルアセンブリの役割を調べることにした。
ます、２つの異なる記憶課題をマウスに学習させた。
選んだ課題は味覚嫌悪学習と音恐怖条件づけ学習である。
味覚嫌悪学習では、マウスの好きな甘いサッカリン水溶液を与え、その３０分後に軽い毒である塩化リチウム
溶液を投与して、気だるい状態になるようにした。
すると、マウスは大好きだったはずのサッカリン水溶液を避けるようになる。
一方、音恐怖条件づけ学習では、ブザー音と足への電気ショックを組み合わせた。
これを学習したマウスは、ブザー音を聞くと電気ショックへの恐怖からすくみ反応を示すようになる。
それぞれの学習は数日の間を空けて行っているので、味覚嫌悪と音恐怖は関連のないものとして記憶される。
サッカリン水溶液を飲んでも、電気ショックへの恐怖からすくむことはない。
その後、マウスがサッカリン水溶液を飲むと直ちにブザー音がなる経験を繰り返し与えた。
この時マウスは味覚嫌悪記憶を思い出すと同時に音恐怖記憶を思い出す。
すると、マウスはサッカリン水溶液を飲むとすくみ反応を示すようになった。
本来は別々に形成された味覚嫌悪記憶と音恐怖記憶が、繰り返して同時に想起されることによって
関連付けられたのだ。
同時想起を行ったマウスの脳を調べると、両方の記憶形成に関わる扁桃体で、味覚嫌悪と音恐怖の記憶痕跡
セルアセンブリの重なりが増えることが観察された。
２つの記憶が連合するときに、オーバーラップ記憶痕跡セルアセンブリが増大するわけだ。
また、繰り返し同時想起をすることで、味覚嫌悪と音恐怖のそれぞれのセルアセンブリが同期して活動し、
それが両者の間のオーバーラップを引き起こし、２つの記憶の連合が強化されることが明らかになった。
次に、この実験で関連付けられた記憶を切り離すことを試みた。
まず、遺伝子組換え技術と光遺伝学の手法を組み合わせて、オーバーラップした細胞だけに、光に反応する
タンパク質ArchTを発現させた。
ArchTを持つ神経細胞に光をあてると、その神経細胞の活動を抑制することができる。
マウスはサッカリン水溶液を飲むと、連合した記憶を思い出してすくみ反応を示す。
実験では、サッカリン水溶液を飲んだ時に、光照射することでオーバーラップしたセルアセンブリの活動だけ
を選択的に抑えるようにした。
すると、サッカリン水溶液が引き金となるすくみ反応が弱くなった。
一方で、この操作は、もともとの味覚嫌悪記憶と音恐怖条件づけ記憶の想起には、影響を与えなかった。
つまり、サッカリン水溶液への嫌悪やブザー音でのすくみ反応は消滅しないのだ。
これらの一連の実験をまとめる。
独立した２つの記憶は、繰り返し同時想起で増えていくオーバーラップしたセルアセンブリによって関連付けられることが明らかになった。
また、記憶の連合だけに関わり、記憶そのものの想起には必須でないセルアセンブリが存在することも明らかになった。
こうして、記憶が関連付けられる時にセルアセンブリレベルで起きていることはかなりわかってきた。
セルアセンブリは経験に応じてダイナミックに変化していくのだ。
脳科学研究を変えた光遺伝学
光遺伝学（オプトジェネティクス）は、レーザー光を照射することで特定の細胞だけを活性化したり不活性に
したりする技術。
この技術の登場により、特定の神経細胞の活動を自在にコントロールできるようになり、脳科学の研究が一気
に加速した。
光遺伝学では、特定の波長の光に反応する「オプシン」という膜タンパク質を使う。
オプシンは藻類などが持つタンパク質で、光の刺激によって細胞内へのイオンの出入りを調節する役割がある。
これをウイルスベクターの力を借りて、マウスのような実験動物の脳細胞などに組み込む。
こうすると、光のON/OFFで神経細胞の活動を操作することが可能になる。
オプシン遺伝子をプロモーターと呼ばれるDNA配列の後ろにつなぐと、遺伝子は特定の細胞でのみ活性化する。
改変した遺伝子をウイルスベクターに組み込んで、マウスの脳に注射する。
ウイルスベクターは多数の神経細胞に感染するが、プロモーターの制御があるため特定の神経細胞のみが
オプシンタンパク質を作る。
光ファイバーを脳に挿入し、神経細胞に光を当てて、特定の神経活動をコントロールする。
参考文献：別冊日経サイエンス『最新科学が解き明かす脳と心』
2017年12月16日刊
発行：日経サイエンス社 発売：日本経済新聞出版社
