対応機種：PS1/DM/GC/PC
※現在はPS Storeで配信中
洋館事件から2か月後、ラクーン市警に所属する新人警察官の レオン は 警察署に向かっていると道端に人間が倒れているのを発見するとその人間はひどい傷を負っていた。そこに無数の 様子のおかしい人間 が集まってくる。レオンは彼らに銃を向けて止まるように警告した。
しかし、彼らは静止を無視してレオンにうめき声をあげながら迫っていく。レオンは彼らに 急所 を狙って発砲し始めるが、効いている様子はなかった。その時、1人の 女性（クレア） が現れると彼女を連れてパトカーで警察署へと向かうが、そこに暴走したトレーラーが2人の乗るパトカーに衝突する。
そして、横転したトレーラーは大爆発を起こした。間一髪脱出していた2人は爆発によって、トレーラーを挟んで引き離されてしまうが、2人は警察署で合流することを約束した。レオンは街をうろつく多数の ゾンビ を避けながら、ガンショップへ逃げ込む。
すると、そこの店主に ショットガン を向けられてしまう。レオンは人間だということをアピールして彼に銃を降ろさせると、店主にラクーンシティで起こっていることを尋ねるが、有力な情報は得られなかった。その後、 警察署に向かったレオンは 瀕死の警察官 から アンブレラ の仕業だということを聞く・・・。
レオンとクレアが主人公で前作と同様にストーリーが分かれている。ストーリーだけでなく、 「Extreme Battle」 というモードやある条件を達成すると 「The 4th Survivor」 や 「The 豆腐 Survivor」 モードをプレイすることができます。この作のレオンから既にイケメンの雰囲気を感じられますよねｗ
