病気の黒幕：柳教授の講義 | 山田維史の遊卵画廊

　さて今日は東薬セミナー第2部、生命科学部分子生化学研究室の柳茂教授による『病気の黒幕　～老化の分子メカニズム～』について述べよう。とはいえこの講義こそ、柳教授が動画を添えて示す事例を、私が論旨を通して記述することができるかどうか、まことに心もとない。私が、老化の問題を、分子レベルで考えたことがないからでもある。
　とりあえず、柳茂教授の述べる老化のメカニズムが、どのような観点から研究および検証されているかを略記すれば、次のようになるだろう。

　【老化のメカニズム】
　老化（Senescence)というのは成熟期以後を称するもので、生後からはじまる加齢（Aging)とあわせられるものの、さしあたりは、傷ついた細胞の修復能力の低下をいう。
（1）ミトコンドリアの機能低下による活性酸素の関与。
（2）インスリン受容体のエネルギー代謝の亢進。
（3）テロメア（染色体末端）の短縮による細胞老化の促進。

　柳教授は初めに癌化した細胞（りんご芯兆候、胸膜中皮腫＝石綿症）の写真を示した。
　正常細胞が傷ついて癌が発生し、やがて癌は毛細血管をとりこんで栄養源とし、肥大化してゆく。細胞は加齢過程で常に傷ついているのだが、新しい細胞をつくりだす能力や修復能力があるうちは癌化せずにすんでいる。したがって癌は、細胞の老化形態と見ることができる。

　ところで、アルツハイマー病（Alzheimer's disease）は、記憶力の低下や認知機能障害を主な特徴とする進行性の神経変性を伴う痴呆症であるが、その病理所見は老人斑である。老人斑の主成分はアミロイドβタンパク質（分子量4kDの不溶性ペプチド）である。
　またパーキンソン病（Parkinson's disease）はアルツハイマー病に次いで罹患率の高い老人性神経変性疾患である。大部分は弧発性（個人の資質にもとづく発症）であるが、一部は遺伝性である。臨床症状は、運動機能が傷害されるためによる手指の震え、筋肉の硬直、動作の緩慢・消失が見られる。主な原因は中脳黒質のドパミン神経の選択的変性である。
　日本のテレビの娯楽番組で紹介されたことがあり、私も何度か見たことがあるので知っているが、アシュリーさんという男性がいる。この人は実際年齢は非常に若いのだが、肉体的外見は異常に老化している。遺伝的早老症というのだそうだ。その症状は、白内障、白髪、脱毛、糖尿病、動脈硬化である。原因となる遺伝子は、DNAの二重らせんを一重にほどく時に働くDNAヘリカーゼと呼ばれる酵素が異常になると染色体が不安定になり、これが老化現象を起すのである。
　これらをふまえて、線虫の長寿変異株Age-1を観察すると、スーパーオキサイドジスムターゼ（SOD）、カタラーゼ活性の上昇によって、フリーラジカル（活性酸素）に対する抵抗性の獲得がみられる。
　一方、老化促進モデルマウス（Senescence-accelerated mouse: SAM)の老化の特性をみると、次のようだ。
　老化の進行が早く、寿命が半分に短縮。記憶学習能の低下。老年性骨粗鬆症。老年性アミロイド症。免疫機能障害。
　これには酸化ストレスが関与していて、フリーラジカル（活性酸素）に対する対抗性がないことが観察されるのである。これをふまえて、スーパーオキサイドジムスターゼ（SOD）欠損マウスを、抗酸化剤投与群とその対照群とに分けて生存率を観察すると、対照群が5日目以降は階段状に急激に下降してゆき20日以降は限り無く０にちかづくが、抗酸化剤投与群は10日目で生存率0.9を維持し、20日以降も0.65を維持している。

　以上のように、ここでは活性酸素の関与が問題となっている。そして柳教授によれば、ミトコンドリアDNAの機能低下、すなわちその老化機構が、活性酸素をつくりだしている。加齢にともなうミトコンドリアDNA(miDNA)変異蓄積による悪循環がおこっているのである。
【加齢に伴うmiDNA変異蓄積の悪循環：模式図】
　　　　　　　miDNA変異の蓄積
　　　　　　　　↓　　　　　　↓

　　↓　　　　↓　　　　　　↓　　　　　　　↓
代謝的変化　エネルギー危機　脂質過酸化→タンパク質の
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　修飾

　ところでここに非常に興味深い、柳教授とそのグループによる発見がある。
　機能が低下したミトコンドリアをつつみこんで細胞外に排除するタンパク質があるというのである。

（2）および（3）は次回に述べます。

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